血脂异常和脂蛋白异常血症

内科学第二十三章血脂异常和脂蛋白异常血症赵家军山东省立医院内分泌代谢科山东省内分泌代谢病临床医学中心山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所内容血脂和脂蛋白概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防和预后一、血脂和脂蛋白概述定义血脂、脂蛋白和载脂蛋白脂蛋白及其代谢血脂及其代谢分类（一）定义血脂异常（dyslipidemia）指血浆中脂质量和质的异常，通常指血浆中胆固醇和/或甘油三酯（TG）升高，也包括高密度脂蛋白胆固醇降低由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症（dyslipoproteinemia）（二）血脂、脂蛋白和载脂蛋白血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称血浆脂蛋白是由蛋白质[载脂蛋白（apoprotein，Apo）]和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。血浆脂蛋白分为5大类载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，在血浆中与脂质结合形成水溶性物质，成为转运脂类的载体，并参与酶活动的调节以及脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。已发现有20多种脂蛋白示意图脂蛋白的主要特性脂蛋白主要来源主要脂质主要Apo主要功能CM肠道饮食甘油三酯B48,C,E运送外源甘油三酯到外周组织VLDL肝脏肝脏甘油三酯B100,CE运送内源甘油三酯到外周组织LDLVLDL胆固醇酯B100运送内源分解代谢胆固醇到外周组织HDL肝脏、肠道胆固醇酯A，C逆向转运胆固醇1.脂蛋白及其代谢脂蛋白有两条代谢途径：（一）外源性代谢途径：指饮食摄人的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程（二）内源性代谢途径：是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他器官代谢的过程此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏进行代谢再循环外源性-途径-内源性饮食中胆固醇胆酸+胆固醇甘油三酯脂酶肝周围组织游离胆固醇脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒残余1.脂蛋白及其代谢乳糜微粒颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，Apo比例最小主要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织capillaryCMmatureCMhydrolyzeTGinCMactivatedApoC-ⅡApoELPL（activated（recognizedofLPL)byCMRrecept)HDLCMRliverreturnApoC-Ⅱ乳糜微粒是运输外源甘油三酯的主要形式intestinePeripheraltissuesFA1.脂蛋白及其代谢极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒比CM小，密度约为1，富含甘油三酯，含胆固醇、磷脂和Apo比例增大主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，向外周组织提供胆固醇VLDL水平升高是冠心病的危险因素LPLactivatedVLDLhydrolysisTGinVLDLApoC-ⅡApoEFAutilizationApoC-Ⅱ、cholesterolorstoragelecithoidinextrahepatictissuesHDLIDLcholesterolesterLDL（richofestercholesterol)VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式LIVERExtrahepatictissuesHL1.脂蛋白及其代谢低密度脂蛋白（LDL）颗粒比VLDL小，密度比VIDL高，胆固醇比例特别大主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白经过氧化或其它化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用LDL分为LDL2和LDL3，其中LDL3为小而致密的LDL（sLDL）。由于小颗粒LDL容易进入动脉壁内，更易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。LDLinbloodLDLreceptorintissueRecognized&bindedbyApoB,EinLDLenteredintotissueLysosomeenzymecholesterolfattyacidApoB、EbreakdownVLDLLDL是把肝内合成的胆固醇转运到肝外组织的主要形式2/3LDL受体代谢1/3巨噬、内皮细胞肾上腺皮质、卵巢、睾丸1.脂蛋白及其代谢高密度脂蛋白（HDL）颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量各半主要功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化的主要机制HDL-C低水平是动脉粥样硬化和早发CVD风险的一个强烈、独立且呈负相关的预测因子LCATinbloodLiverHDLHDLinbloodCHinHDLcell（ApoA、E、（dishing）esterifyC、D）（CH、lecithoid，Peripheraltissues）ApoC、EApoC-ⅡCM、VLDLHDLsynthesizedmatureHDLinintestine（globular）CCEVLDLCMIDLtakenbyliver残骸CETPHDL是把肝外组织的胆固醇运送到肝脏并代谢的主要形式2.血脂及其代谢（1）胆固醇：食物中的胆固醇（外源性）主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。内源性胆固醇在肝和小肠黏膜由乙酸合成而来，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化。循环中胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝脏再利用。未被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出2.血脂及其代谢(2)甘油三酯:外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，构成脂蛋白（主要是VLDL）后进入血液。血中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL作用下分解为FFA供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA和甘油，进入循环后供其他组织利用（三）分类表型分类基于是否继发于全身系统性疾病分类基因分类1.表型分类（WHO，1970）表型血浆4℃过夜外观TCTGCMVLDLLDL备注I奶油上层，下层混浊↑→↑↑↑↑↑↑↑→易发胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易发冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易发冠心病III奶油上层，下层混浊↑↑↑↑↑↑↓易发冠心病IV混浊↑→↑↑→↑↑→易发冠心病V奶油上层，下层混浊↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎注:↑示浓度升高;→示浓度正常;↓示浓度降低血脂异常的简易分型分型TCTG相当于WHO表型*高胆固醇血症↑↑IIa高甘油三酯血症↑↑IV（I）混合性高脂血症↑↑↑↑IIb（III，IV，V）注:*括弧内为少见类型2.基于是否继发于全身系统性疾病分类：分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。原发性血脂异常占血脂异常的绝大多数，因遗传基因缺陷，或与环境因素相互作用引起。原发性和继发性血脂异常可同时存在3.基因分类相当一部分血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常有明显的遗传倾向，多具有家族聚集性，称为家族性脂蛋白异常血症，如家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症等原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症二、病因和发病机制脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常（一）原发性血脂异常家族性脂蛋白异常血症基因缺陷所致某些突变基因已经阐明如家族性脂蛋白脂酶(LPL)缺乏症和家族性ApoCⅡ缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起I型或V型脂蛋白异常血症家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB100缺陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为Ⅱa型脂蛋白异常血症等（一）原发性血脂异常大多数原发性血脂异常原因不明多个基因与环境因素相互作用的结果环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等临床上血脂异常与肥胖症、高血压、糖耐量异常或糖尿病等疾病相伴发生，与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境基础（二）继发性血脂异常1．全身系统性疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、过量饮酒等引起血脂异常2．药物如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆TC和TG水平升高三、临床表现血脂异常可见于不同年龄、性别，患病率随年龄而增高,高胆固醇血症高峰在50-69岁，50岁以前男性高于女性，50岁以后女性高于男性某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现（一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变黄色瘤局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤（一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变（二）动脉粥样硬化脂质在血管内皮下沉积引起动脉粥样硬化引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死动脉粥样硬化引起的全身疾病表现颈动脉粥样硬化主动脉粥样硬化内脏动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化急性脑血管病心绞痛心肌梗死缺血性心肌病主动脉瘤血管性痴呆夹层动脉瘤顽固性高血压肠系膜动脉血栓间歇性跛行坏疽急性脑血管病主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化的最常见类型，是造成我国成年人死亡的头号杀手！顾东风,JiangHe,吴锡桂,等.中国成人主要死亡原因及其危险因素.中国慢性病预防与控制2006;14(3):149-154.（三）其它严重的高胆固醇血症可出现游走性多关节炎严重的高甘油三酯血症（尤其超过10mmol/L）可引起急性胰腺炎四、实验室检查血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的测定空腹（禁食12～14小时）血浆或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C抽血前的最后一餐应忌食高脂食物和禁酒五、诊断与鉴别诊断（一）诊断详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等首次发现血脂异常时应在2～4周内复查，若仍属异常，则可确立诊断从预防的角度出发，建议20岁以上的成年人至少每5年测定一次血脂，40岁以上男性和绝经期后女性每年进行血脂检查；对于缺血性心血管疾病及其高危人群，则应每3～6个月测量一次（一）诊断血脂检查的重点对象包括①已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；②有高血压、糖尿病、肥胖、过量饮酒以及吸烟者；③有冠心病或动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化证据者；④有皮肤黄色瘤者；⑤有家族性高脂血症者。（二）诊断标准TCHDL-CHDL-CTG合适范围5.18(200)3.37(130)1.04(40)1.76(150)边缘升高5.18-6.18(200-239)3.37-4.13(130-159)1.76-2.26(150-199)升高≥6.19(240)≥4.14(160)≥1.55(6