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细胞连接、细胞黏着与细胞外基质6-22-09第一节细胞连接第二节细胞黏着分子第三节细胞外基质封闭连接紧密连接上皮组织隔膜连接只存在于无脊椎动物中锚定连接连接肌动蛋白粘合带上皮组织粘合斑上皮细胞基部连接中间纤维桥粒心肌、表皮半桥粒上皮细胞基部通讯连接间隙连接大多数动物组织中化学突触神经细胞间和神经—肌肉间胞间连丝植物细胞间各种连接的比较紧密连接黏合带桥粒间隙连接半桥粒角蛋白纤维基膜几类细胞连接的比较紧密连结间隙连接桥粒黏合连接细胞黏附分子（celladhesionmolecule，CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子。高等动物的细胞表面粘附分子已发现上百种，可分为四大家族，两大类：四大家族：钙粘着蛋白家族、选择蛋白家族、整联蛋白和免疫球蛋白超家族两大类：依赖于Ca2+,不依赖于Ca2+。细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由三部分组成：①胞外区，肽链的N端部分，带有糖链，负责与配体的识别；②跨膜区，多为一次跨膜；③胞质区，肽链的C端部分，一般较小，或与质膜下的骨架成分直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号转导途径。（一）钙粘素（钙粘着蛋白）钙粘素（cadherin）属同亲性CAM，其作用依赖于Ca2＋。至今已鉴定出30种以上钙粘素，分布于不同的组织,钙粘素分子结构同源性很高.◆钙黏着蛋白的结构●细胞外片段含有4个同源结构域，含Ca2＋结合部位。有一个跨膜区和一个小的细胞质结构域。●自我黏着钙黏着蛋白介导类似细胞间的相互黏着，主要是将在细胞表面都有钙黏着蛋白的细胞黏着起来。◆钙黏着蛋白能够通过它们所在的细胞类型进行区别：●E-钙黏着蛋白(表皮)●N-钙黏着蛋白(神经)●P-钙黏着蛋白(胎盘)钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的细胞骨架成分相连，如E-钙粘素通过α-、β-、γ-连锁蛋白（catenin）以及粘着斑蛋白（vinculin）、锚蛋白、α辅肌动蛋白等与肌动蛋白纤维相连。决定钙粘素识别与结合的特异性部位，它只与同种钙粘素分子作用。同源名称主要分布组织E-钙粘素着床前的胚胎、上皮细胞（在带状粘合处特别集中）P-钙粘素胎盘滋养层细胞、心、肺、小肠N-钙粘素胚胎中胚层、神经外胚层、神经系统（脑、神经节）、心、肺M-钙粘素成肌细胞、骨骼肌细胞R-粘素视网膜神经细胞、神经胶质细胞Ksp-钙粘素肾OB-钙粘素成骨细胞VB-钙粘素脉管内皮细胞桥粒芯蛋白桥粒桥粒芯胶黏蛋白桥粒哺乳动物细胞表面的主要钙粘素分子钙粘素的作用主要有以下几个方面：1．介导细胞连接，在成年脊椎动物，E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘合的主要CAM，是粘合带的主要构成成分。桥粒中的钙粘素就是桥粒芯蛋白和桥粒芯胶黏蛋白。2．参与细胞分化，对于胚胎细胞的早期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织）的构筑有重要作用。在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的相互作用（粘合、分离、迁移、再粘合），从而通过细胞的微环境，影响细胞的分化，参与器官形成过程。3．抑制细胞迁移，很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失，以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提。因而有人将E钙粘素视为转移抑制分子。（二）选择素选择素（selectin）属异亲性CAM，其作用依赖于Ca2＋。已知选择素有三种：L选择素、E选择素及P选择素。a.N-端的C型凝集素结构域，结合糖配体需要胞外Ca2+，b.EGF样结构域c.与辅助调节蛋白相关的结构域。选择素结构模型凝集素结构域重复结构域糖蛋白寡聚糖配体在血小板和内皮细胞表达在内皮细胞表达在各种类型的白细胞中表达都能与某些糖蛋白结合凝集素结构域EGF结构域重复结构域糖蛋白糖脂的四糖基团寡糖内皮细胞噬中性白细胞集中到炎症发生部位的机制选择素的三个结构域，通过凝集素结构域而识别细胞表面的糖蛋白及糖脂分子上的糖配体。噬中性白细胞选择素主要参与白细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合。帮助白细胞从血液进入炎症部位。在炎症发生部位，血管内皮细胞表达选择素，被白细胞识别，由于选择素与白细胞表面糖脂或糖蛋白的特异糖侧链亲和力较小，加上那个血流速度的影响，白细胞在血管中粘者、分离呈现滚动式运动，直到活化自身整联蛋白后最终才与血管内皮细胞较强地结合在一起，并从相邻的内皮细胞进入组织。（三）免疫球蛋白超家族某些成员属于CAM。作用不依赖Ca2+。有的介导同亲性粘合，如各种神经粘附分子；有的介导异亲性粘合，如细胞间粘附分子及脉管细胞黏附分子，它们的配体分子为整合素。了解最多的是神经黏附分子（NCAMs),它在神经组织细胞间的粘着起主要作用。不同的NCAMs是由单一基因编码的，但由于其mRNA剪切不同和糖基化各异而产生20余种不同的NCAMs.神经胶质细胞粘附分子免疫球蛋白重复结构纤连蛋白重复结构糖基磷脂酰肌醇锚着点（与磷酸肌醇相连）胞外游离整合入膜由70-110个氨基酸组成的紧密折叠结构存在于淋巴细胞的表面参与各种免疫活动。（四）整联蛋白整联蛋白（integrin）大多为异亲性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2＋。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细胞外基质间的相互作用。几乎所有动植物细胞均表达整联蛋白。除了上述的作用以外，整联蛋白还将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体，整联蛋白本身作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用。此外整联蛋白还具有将细胞外信号向细胞内传递的作用。半光氨酸丰富的结构域二价阳离子Ca2+踝蛋白和a辅肌蛋白结合RGA结合位点重链轻链整联蛋白是由α（120~185kD）和β（90~110kD）两个亚单位形成的异二聚体。α亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，识别的主要部位是配体上的RGD三肽结构。整联蛋白的功能主要包括3个方面：细胞外基质与细胞骨架连接的桥梁；激活细胞反应；激活细胞内信号传递级联途径。迄今已发现16种α亚单位和9种β亚单位。它们按不同的组合构成20余种整联蛋白。含β1亚单位的整联蛋白主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含β2亚单位的整联蛋白主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。β3亚单位的整联蛋白主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除β4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合外，α6β4整联蛋白以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。整联蛋白的功能二硫键连接的重复序列粘着斑蛋白激酶桩蛋白肌动蛋白纤维粘着斑蛋白踝蛋白纤粘连蛋白钙结合位点将信号传递给细胞核α亚基重链α亚基轻链整联蛋白的β亚基含有RGD序列（Arg-Gly-Asp）的结合位点，能够识别纤连蛋白及其它细胞外基质物质.钙离子是整联蛋白结合活性所必须的。A亚基上具有4个钙离子结合位点。两个亚基都是以a螺旋穿过质膜。整联蛋白的两个亚基的细胞质端常常同细胞骨架的肌动蛋白相连。整联蛋白和肌动蛋白之间要通过其他一些蛋白介导才能连接起来。这些蛋白包括粘着斑蛋白和踝蛋白。整联蛋白的细胞质结构域也同蛋白激酶相互作用，如粘着斑激酶，整联蛋白与细胞外配体的结合，能够刺激这些酶的活性，并开始信号传导的级联反应。半桥粒处的α6β4整联蛋白粘着斑半桥粒紧密连接粘着带桥粒间隙连接免疫球蛋白类钙粘素选择素整联蛋白介导细胞-细胞连接介导细胞-细胞基质连接粘着连接非粘着连接整联蛋白膜内在蛋白聚糖三、细胞外基质(extracellularmatrix)细胞外基质是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的网络结构。细胞外基质将细胞粘在一起构成组织，提供一个细胞外网架，在组织中或组织之间起支持作用。因此对细胞外基质成分及其生物学作用的研究，已成为细胞生物学中的一个活跃领域。细胞外被：是由构成质膜的糖蛋白和糖脂向细胞表面伸出的寡糖链所组成，又称为糖萼。细胞外基质的组成成分及组装形式由所产生的细胞决定，与组织的特殊功能需要相适应。近年来研究表明：细胞外基质不仅决定细胞的形态，而且还控制细胞的生长和分化，调节细胞的运动，参与炎症、肿瘤浸润、转移等病理过程。细胞外基质主要是由凝胶基质和纤维网架所构成，在生化性质上前者多为多糖，如糖胺聚糖和蛋白聚糖；后者多为纤维蛋白。在功能上纤维蛋白又分为两种，起结构作用的有胶原蛋白和弹性蛋白；起粘着作用的为非胶原糖蛋白，如纤粘连蛋白和层粘连蛋白。细胞外基质的成分胶原纤粘连蛋白层粘连蛋白蛋白聚糖细胞外基质主要成分（一）胶原蛋白1、类型胶原是胞外基质最基本成分之一。也是动物体内最丰富的蛋白质，约占人体蛋白质总量的30%以上。遍布于体内各种器官、组织，是细胞外基质中的框架结构，可由成纤维、软骨、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。目前发现的类型多达20余种，主要的仅5种。他们具有不同的化学结构和不同的免疫学特性，由不同的结构基因编码。每种类型的胶原的结构特性与其特定的功能相适应，同一组织常含有几种不同类型的胶原。但常以某一种为主。胶原的结构（左模式图，右电镜照片）类型亚单位三股螺旋长度超分子结构特征分布Ⅰ[a1(Ⅰ)]2[a2(Ⅰ)]300nm67nm横纹纤维皮肤、肌腱、骨、韧带Ⅱ[a1(II)]3300nm同上软骨、髓核、玻璃体等III[a1(III)]3‘’‘’皮肤、肌肉、结缔组织，常与I型胶原共分布Ⅳ[a1(IV)]2[a2(IV)]390nm网状C端球型不形成纤维束基膜V[a1(V)]2[a2(V)]390nm细纤维N端球状大多间隙组织与I型胶原[a3(V)]3共分布VI[a1(VI)][a2(VI)][a3(VI)]150nm微纤维N,C端球状，大多间隙组织与I型100nm横纹胶原共分布几种类型的胶原及分布几种类型的胶原及分布胶原蛋白是最重要的水不溶性纤维蛋白。Ⅰ型胶原常形成较粗的纤维束，主要存在于皮肤、肌腱、韧带及骨中，具有很强的抗张强度；Ⅱ型主要存在于软骨中；Ⅲ型形成微细的原纤维网，广泛分布于伸张型的组织，如疏松结缔组织；Ⅳ型形成二维网格样结构，是基膜的主要成分及支架。2、分子结构胶原纤维的基本结构单位是原胶原。蛋白分子长度为280nm，直径1.5nm，分子量30KDa，其氨基酸组成比较特殊，甘氨酸含量占1/3，脯氨酸及羟脯氨酸占1/4，羟赖氨酸占1%，羟脯氨酸仅见于胶原，因而其含量代表组织中胶原的含量。不同类型的胶原其含量不同，I、II型胶原不含半胱氨酸，因此没有二硫交联键。原胶原的一级结构：Gly(甘氨酸）-X（脯氨酸）-Y（羟脯或羟赖氨酸）羟赖氨酸可发生糖基化修饰，其糖单位有的只有一个半乳糖残基，有的为二糖（葡萄糖+半乳糖），I型胶原的糖基化程度最低，IV、V型高。原胶原蛋白由三条多肽链盘绕成三股螺旋结构。在胶原蛋白中，缺少色氨酸、酪氨酸和蛋氨酸，其他必需氨基酸含量也很低。胶原的组装三链装配前胶原肽酶装配装配前体肽链三股螺旋前胶原胶原胶原原纤维胶原纤维细胞内发生的事件分泌到细胞外发生的事件通过分子内交联分子间交联分子内交联分子间交联由前体肽转配成前胶原时，是通过分子内的交联完成的。而由胶原装配成胶原原纤维则是通过分子间交联。分子内交联是指前胶原的三条链之间的赖氨酸残基的交联，分子间的交联是指不同前胶原间的赖氨酸交联。分子间的交联使得在胶原的尾部有一个小的间隙分离。平行排列的分子通过前胶原分子N端与相邻原胶原分子C端的赖氨酸或羟赖氨酸间形成共价键加以稳定。C端N端三螺旋结构域C端头-头相连形成二聚体三螺旋区侧向连接形成片层网络结构N-端垂直于平面的网络N端共价连接形成片层单体二聚体IV型胶原结构模型多边型片层网眼多层网络3、功能胶原纤维有许多重要功能，首先它为细胞外基质提供了一个水不溶性的框架，决定细胞外基质的机械性质。胶原在细胞外基质中含量最高，刚性及抗张力强度最大，构成细胞外基质的骨架结构，细胞外基质中的其他组分通过与胶原结合形成结构与功能的复合体。某一特定组织的性能通常与胶原分子的三维结构有关。角膜中含有相当短的胶原纤维，组成不同的层，同一层是平行的与另一层是垂直的。这一方式既赋予了这种娇嫩组织的强度，又提高了组织的透明度。如果编码胶原基因发生突变，将导致胶原病，若影响到胶原纤维的正确装配，皮肤和其他各种结缔组织就会因此降低强度而变得非常松弛。弹性皮肤人，皮肤