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P53与胰岛素抵抗的研究进展预防医学专业xxxxx指导教师摘要:经研究，p53对胰岛素抵抗有着重要的作用，却一直被忽视。本文从脂肪组织，肝脏，肌肉组织三个方面，将P53对胰岛素抵抗的作用进行综述，并对p53作为胰岛素治疗新靶点进行展望。关键词：p53；胰岛素抵抗；脂肪组织；肝脏；肌肉现研究发现，P53可调控氧化应激的反应，同时与炎症反应的发生有一定的关系而胰岛素抵抗与氧化应激关系密切，并且其早期处于一种慢性炎症状态。因此，研究者将两者联系起来，发现p53在胰岛素抵抗发展过程中起着重要的作用[1-3]。本文就这两者展开综述。1p53结构和功能p53基因位于人类染色体17p13.1,基因全长16~20kb,由11个外显子和10个内含子组成,其启动子不含CAAT盒、TATA盒和GC盒等常见启动序列。转录产生2.5kbmRNA,翻译生成的蛋白质由393个氨基酸残基组成,分子量为53kD,所以称为p53基因。p53基因有野生型(Wildtypep53,wtp53)和突变型(Mutanttypep53,mtp53)两种,可参与细胞周期的调控,在维持细胞增长、抑制肿瘤增殖过程中起重要作用。p53基因功能包括DNA结合功能、细胞循环过程的控制、DNA修复，细胞凋亡控制，参与细胞分化和基因的可塑性调控,其中包括氧化应激过程的调控。wtp53作为转录因子,能启动WAFICIPI基因的表达,编码出一种叫p21的蛋白质,p21能抑制cdk2酶的活性,从而阻碍细胞进入DNA合成期,使细胞不能进行分裂,这表明CIP1蛋白是细胞分裂开关,因此p53基因的突变可导致细胞无限生长。P53与炎症的关系密切，研究表明：抑制p53表达可以使NF-κB、p38、JNK活性显著增高,进而促进FLS分泌促炎症性细胞因子和MMPs,并且FLSp53缺陷可能对以上分子各自发挥功能存在易化作用;而促炎症性细胞因子增高可进一步抑制p53表达[4]。2胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指胰岛素敏感组织如肝、骨骼肌、脂肪等受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态。胰岛素抵抗是肥胖、高血压、血脂障碍、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理改变。随着对胰岛素信号转导通路认识的深入，胰岛素抵抗的发生机制正逐步得以阐明。2．1胰岛素抵抗的炎症机制2．1．1炎症因子分类①免疫炎症反应细胞，如淋巴细胞及其亚类，巨噬细胞、单核细胞等，与急性炎症反应相关;②急性期反应蛋白，如C反应蛋白;③细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素系列(主要为1I－6)、瘦素、脂联素和抵抗素等，可直接或间接影响胰岛素信号传导通路;④凝血因子、纤维蛋白原、第Ⅷ因子等，主要引起血管内皮损伤，导致糖尿病血管并发症的发生;⑤血脂成分，如游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、脂质氧化应激中间产物，参与氧化应激过程，导致胰岛细胞功能损伤甚至胰岛β细胞凋亡;⑥其他，如唾液酸、血清类黏蛋白、球蛋白、结合珠蛋白、内皮黏附因子等。目前对这些因子进行的研究皆提示了其与IR及T2DM的相关性，不少炎症因子可通过多条信号转导通路直接或间接引起IR，归结到细胞内信号转导通路主要有以下几条。2．1．2炎症介导IR的细胞内信号转导通路①NF－κB、NF－κB抑制蛋白、IKK途径(IKK/NF－κB通路)NF－κB是一种普遍存在于组织细胞内可诱导核转录激活的因子，是炎症启动、调节的关键因子。IKK是NF－κB的主要激活物，可引起NF－κB抑制剂IκB的磷酸化，进而活化NF－κB，通过刺激多种炎症因子如TNF－α、IL－6等的表达而间接引起IR［5］。另外，IKK可直接引起IRS－1丝氨酸残基的磷酸化，炎性因子TNF－α、IL－6等均可将其激活［6］。②C－Jun氨基末端激酶(JNK)通路JNK属于MAPK信号转导通路中的一个途径。MAPK：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。MAPK通路的TNF－α、IL－1β均可激活JNK，通过磷酸化IRS上的第307位丝氨酸，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致IR［7］。③细胞因子信号转导抑制物(SOCS)通路SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是细胞因子激活途径的负反馈调节物。SOCS导致IR的机制包括竞争性抑制IRS－1酪氨酸磷酸化、减少IRS与PI3－K的调节亚单位p85的结合;SOCS3可直接作用于胰岛素受体，抑制IRS－1酪氨酸磷酸化导致IR并诱导瘦素抵抗［8］。④蛋白激酶C(PKC)信号通路PKC是一个磷脂依赖性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶家族成长，在信号转导系统中可充当脂类第二信使。细胞内脂肪酸代谢产物如二脂酰甘油(DAG)和脂酰辅酶A的升高，可激活PKC，活化的PKC又可激活IKK和JNK而引起胰岛素受体和IRS－1丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，导致IR［9］。⑤诱导型一氧化氮合酶(iNOS)/NO信号通路炎性因子促进iNOS的表达，增加一氧化氮衍生的活性氮，导致肌肉、肝脏组织的IRS－1酪氨酸的硝基化，干扰正常的IRS作用，也可能直接妨碍PI3－K的下游信号［10］。⑥其他通路：另有报道，TNF－α等炎症因子可以通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶－1B(PTP－1B)，干扰胰岛素信号转导过程而致IR［11］;糖原合成激酶3可通过抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，从而抑制胰岛素信号转导［12］。3p53在胰岛素主要靶器官的作用3．1脂肪组织脂肪组织的功能不仅是存储剩余热量，还能分泌大量影响能量和代谢稳态的激素、细胞因子和趋化因子。脂肪细胞因子是以脂肪细胞为唯一来源的激素，如:瘦素［13］和脂联素［14］可以提高胰岛素的敏感性;抗胰岛素蛋白和视黄醇结合蛋白可降低胰岛素敏感性［15］。研究发现肥胖状态下骨髓巨噬细胞可侵入脂肪组织，新生的巨噬细胞最初可能会吞噬坏死细胞保护脂肪组织血管，但它们的激活会逐渐促进更多炎症细胞因子产生，这些巨噬细胞推动脂肪组织中的炎症反应被认为是形成胰岛素抵抗的关键环节［16］。研究表明，p53在小鼠体内脂肪组织与细胞老化密切相关,是一个新的糖尿病的治疗靶点［17］。其结果表明p53在脂肪组织可能导致氧化应激，增加核转录因子(NF)-kB激活和炎症的感应细胞因子,促进胰岛素抵抗的发展。p53还能够调节细胞通路,包括糖酵解,胰岛素敏感性，脂肪酸氧化和mTOR信号。详解如下：①糖酵解：p53首先可以促进TIGAR基因的表达，TIGAR(TP53-inducedglycolysisandapoptosisregulator)可以降低2，6-二磷酸果糖的含量，由于2，6-二磷酸果糖可以促进糖酵解途径中关键酶6-磷酸-1激酶活性，因此p53蛋白具有抑制糖酵解的功能［18］。②胰岛素敏感性：经实验研究表明，野生型p53抑制GLUT1和GLUT4特定组织的基因转录方式，而突变的P53的dna结合域可减弱p53对GLUT1和GLUT4基因启动子的转录活性的抑制作用,从而导致增加葡萄糖代谢和细胞能量供应［19］。③mTOR信号：p53被激活，致Sens1和Sens2表达基因毒性。Sens1，Sens2通过激活AMPK和TSC2磷酸化，负调节mTOR信号［20］。还有实验证明：抑制脂肪组织p53活动，明显改善了细胞衰老样变化,减少了促炎细胞因子的表达和改善了患2型糖尿病的小鼠的胰岛素抵抗。同时上调脂肪组织P53，可造成炎症反应,导致胰岛素抵抗［21］。另有研究表明，慢性压力超负荷通过交感神经系统促进脂肪分解，从而上调脂肪组织P53表达，导致炎症反应和胰岛素抵抗[22]。但也有实验研究表示虽然肥胖相关炎症环境与脂肪细胞p53增加有关，但是却与胰岛素抵抗和糖化血红蛋白负相关［23］。3．2肝脏在肝脏中，p53不仅协调细胞凋亡和抑制细胞无限繁殖,而且激活TIGAR和降低肝Fru-2,6-P(2)(2,6二磷酸果糖)水平，促进胰岛素抵抗，由此造成代谢异常与肝脂肪变性。［24］另有研究认为，增强p53的下游靶基因转录活动，进而PTEN(磷酸酶和张力蛋白同族体)上调,改变了PI3K/Akt信号级联通路，影响胰岛素抵抗［25］。3．3肌肉组织正常生理状态下，胰岛素刺激产生葡萄糖的75%被骨骼肌利用。肥胖和高胰岛素血症患者肌肉葡萄糖利用率显著下降，保持骨骼肌葡萄糖稳态对全身胰岛素抵抗的防御有重要意义。现有研究表明，AMPK-GLUT4葡萄糖转运机制极大地促进了骨骼肌糖摄取能力,对于改善GK大鼠高血糖症状是一种非常有效的方式。有研究表明，P53对GLUT4有着直接抑制作用,下调p53，肌肉组织则向促进糖酵解的方向发展[26]。还有研究显示：p53退化可激活骨骼肌内Akt/MDM2途径，以恢复糖尿病并发症中的缺血现象，同时改善胰岛素抵抗［27］。4.小结长久以来，p53基因在调节胰岛素抵抗过程中起到了一种被我们忽略了的作用,虽然有些机制仍然还未弄清，但通过上述研究，其很有潜力作为糖尿病治疗的新靶点。参考文献：[1]褚启龙,杨克敌,王爱国.氧化应激与细胞凋亡关系的研究进展[J].卫生研究,2003,32(3):276-279.[2]范立群,韦龙祥,彭鹰.糖尿病与氧化应激的研究进展[J].右江民族医学院学报,2007,4:629-631.[3]王皓帆.脂肪组织p53基因对胰岛素抵抗的重要调节作用[J].中国病理生理杂志,2009,25(12):2361-2361.[4］张婷.p53在滑膜成纤维细胞炎症和增生中的作用[D].中国协和医科大学,2008.崔兰，李跃，熊英环，等．成年人胰岛素抵抗与多种代谢异常关系［J］．中国公共卫生，2010，26(12):1512－1513．[5］KingGL．Theroleofinfammatorycytokinesindiabetesanditscompli-cations［J］．JPeriodontol，2008，79(Suppl8):S1527．[6］金华，陈名道，杨颖．NF－κB信号转导通路与胰岛素抵抗［J］．上海交通大学学报(医学版)，2009，29(4):461．[7］O＇SullivanLA，LiongueC，LewisRS，etal．CytokinereceptorsignalingthroughtheJak－Stat－Socspathwayindisease［J］．MolImm，2007，44(10):2497．[8］TilgH，MoschenAR．InflammatoryMechanismsintheRegulationofInsulinResistance［J］．MolMed，2008，14(3－4):222．[9]ErionDM，ShulmanGI．Diacylglycerol－mediatedinsulinresistance［J］．NatMed，2010，16(4):400．[10］HotamisligilGS．Roleofendoplasmicreticulumstressandc－JunNH2－terminalkinasepathwaysininflammationandoriginofobesityanddiabetes［J］．Diabetes，2005，54(Suppl2):S73．[11］张豫文，洪洁．炎症因子与胰岛素抵抗［J］．诊断学理论与实践，2010，9(1):90．[12］夏靖，荣海钦．炎症与胰岛素抵抗［J］．医学综述，2007，13(20):1531．[13］PocaiA，MorganK，BuettnerC．Centralleptinacutelyreversesdietinducedhepaticinsulinresistance［J］.Diabetes，2005，54:3182－3189．[14］GalicS，OakhillJS，Stei