PET-CT在淋巴瘤中的应用价值

PET-CT在淋巴瘤中的应用价值中华血液学杂志2014-04-29文章作者：宋玉琴朱军PET-CT是一种三维立体成像并结合代谢显像的非创伤性检查技术，能够反映器官组织的生理病理状况和病变部位的解剖结构，较CT及磁共振成像（MRI）等传统影像学技术有较为明显的优势，已经广泛用于多种肿瘤的分期、疗效评价及预后评估。淋巴组织全身分布的特点以及免疫反应的功能决定了淋巴瘤的临床分期和评价疗效较其他肿瘤更为困难。PET-CT能够敏感、特异地发现淋巴瘤病灶、判断疗效，尤其是在辨别坏死、纤维组织抑或肿瘤方面，具有比CT、MRI更佳的分辨能力。正因如此，PET-CT一经问世就在淋巴瘤领域获得高度关注，在NCCN等临床诊疗指南中被部分性地引入分期中，疗效评估标准也作出相应修订。十余年来，尽管有大量研究报道，但PET-CT在淋巴瘤中的实际临床应用价值却依然争议不断。一、PET-CT在淋巴瘤分期中的应用PET-CT在淋巴瘤分期中的应用价值体现在：①是否有助于更准确地进行分期？②更精确的分期有无必要？③能否改变治疗策略并进而影响患者预后。目前报道的研究结果普遍认为，PET-CT的敏感性（95%~100%）优于常规CT（77%~90%），PET-CT和增强CT对于结外病灶的敏感性分别为88%和50%，特异性分别为100%和90%。对于判断淋巴结、脾、肺和骨骼等部位的侵犯，PET-CT假阳性率低而更具优势。但是需要注意的是，惰性淋巴瘤中仅滤泡性淋巴瘤（FL）对18氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）具有一定的摄取活性，小B细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤（MZL）的摄取活性极低，而T细胞淋巴瘤的摄取活性差异较大，因此，PET-CT在这些类型淋巴瘤中的应用尚有一定局限性。在2013年Lugano国际淋巴瘤会议上，在“淋巴瘤AnnArbor分期修订工作计划”的初期报告中，对PET-CT在霍奇金淋巴瘤（HL）中取代骨髓穿刺活检作出了肯定的结论，认为如果PET-CT显示骨髓阳性，可以判定为骨髓侵犯，无需行骨髓穿刺活检。对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），除非PET-CT明确显示骨髓侵犯，否则仍应行骨髓穿刺活检，以排除轻度骨髓侵犯。对于其他类型淋巴瘤，尚不能以PET-CT评判骨髓侵犯情况。由于淋巴瘤AnnArbor分期是以淋巴结区和结外器官为侵犯单位、以横膈为主要分期界限，是一种相对“粗犷”的分期，因此尽管PET-CT的敏感性更高，但是临床分期的改变率并不高，例如，对HL和DLBCL的分期上调率20%，下调率10%。由于多种淋巴瘤的Ⅰ、Ⅱ期之间和Ⅲ、Ⅳ期之间的治疗方案并无太大差别，故而即便PET-CT的高敏感性改变了临床分期，也仅有不足15%的患者需要调整治疗方案，而且多数也仅仅是修订治疗周期数和放疗部位。因此，PET-CT在改善临床分期和预后方面的优势还未能充分展现。但是至少在HL和DLBCL中，PET-CT在分期中的应用价值已经得到肯定。二、PET-CT在疗效评价中的优势及其局限性PET-CT在淋巴瘤中最大的应用价值主要体现在疗效评价方面。治疗后残留的淋巴结或淋巴组织系残留病灶抑或坏死、纤维组织？PET-CT由于能够显示病灶代谢活性，因此具有比普通CT更佳的分辨能力。PET-CT在DLBCL和HL治疗中期和治疗后疗效评价中的价值已经相对比较明确，其阴性预测值（NPV）达到85%~90%，阳性预测值（PPV）通常非常低，亦即假阳性率低。研究显示，PET-CT对HL再分期的准确率高达95.9%，而且效价比非常高，仅占HL治疗总费用的1%左右。德国HD15研究结果显示，治疗后PET-CT的应用使部分患者避免了对残留灶的放疗。但是其中也存在诸多悬而未决的问题：1.在哪个时间点进行疗效评估检查更适宜？由于放、化疗后的炎症反应可以导致PET-CT假阳性结果，因此“2007修订版Cheson疗效评估标准”对中期和治疗后PET-CT检查的时间点进行了规定，但是仍然存在治疗后炎症反应影响检查结果的困扰。2.所谓中期PET-CT应该设定在多少个治疗周期后？部分研究认为2个周期后的PET-CT（PET2）即可体现治疗效果和评估预后，但是也有研究结果持相反观点，尤其是对于DLBCL，如果因为PET2阳性而更改治疗方案，会导致更多患者接受疗效较差的二线治疗方案。蒽环类药物是DLBCL治疗的关键药物，仅以100mg/m2阿霉素治疗，可能使部分患者进入复发难治行列，不得不接受更强烈的化疗甚至自体造血干细胞移植。目前，PET2对于HL的疗效评估的价值得到普遍认可，但是对于其他类型淋巴瘤，尤其是DLBCL，3~4周期后的PET-CT（PET3/PET4）更被认同。3.可否因中期PET-CT结果而改变治疗策略？在HL基本持肯定结论，均被NCCN和ESMO指南所采纳；但是对于DLBCL，目前非常有力的询证医学依据尚有限，美国NCCN指南也仅建议对Ⅲ~Ⅳ期的DLBCL患者在化疗4周期后根据PET-CT检查结果修订下一步治疗策略，但是同时也建议在更改治疗方案前尽可能进行活检，而在2012年新修订的欧洲肿瘤内科学（ESMO）DLBCL指南中，建议对老年患者可根据化疗4周期后的PET-CT结果调整后续治疗，如果为阴性，化疗可减为6个周期。4.如何精确判读PET-CT（尤其是中期）检查结果？既往，PET-CT的判读主要是目测法，即判读为阳性或阴性。2007年的一项研究报道中，采用目测法和SUVmax降幅法（设定65.7%的降幅为阈值）评价PET2对于92例DLBCL患者判断预后的价值，结果显示，对于PET2结果的判读以及对预后的判断，半定量SUVmax降幅法优于目测法。但是，2年后该中心对80例DLBCL患者PET4的结果进行分析显示，目测法和SUVmax降幅法对于评价PET4的预后价值作用相似。目前PET-CT有多种判读方法，但是主要适用于治疗结束后（如Juweid标准）。近几年，Deauville标准（5分法）在中期PET-CT判读中的应用越来越多，理论上该方法能够更真实地反映中期PET-CT的价值和局限性，在2013年Lugano国际淋巴瘤会议上，在“淋巴瘤疗效评估修订工作计划”初期报告中得到肯定，也被2013年HL之NCCN指南所推荐，但能否被广泛接受还需要更多研究证实。5.PET-CT是否适用于所有类型淋巴瘤的疗效评价？与在淋巴瘤分期中遇到的问题类似，PET-CT并非对所有类型淋巴瘤都有疗效评价价值，如对FL和边缘带B细胞淋巴瘤等惰性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）的价值就比较有限，常规CT检查仍然是这类淋巴瘤的首选疗效评价手段。三、PET-CT能否评估淋巴瘤患者的预后与传统的国际预后指数（IPI评分体系）或者基因表达谱方法相比，PET-CT对于评估淋巴瘤患者的预后可能更具优势。IPI评分是基于患者群体数据进行分析获得的；基因表达谱虽然体现的是患者个体的预后因素，但是和IPI一样，二者均是治疗前的静态因素。而PET-CT则体现了患者个体在治疗过程中对于化疗方案的敏感性和耐药性，是一种动态监测，因此，对于指导个体化治疗更具价值。迄今大多数研究结果也显示，PET-CT是独立于IPI评分的预后因素。但是以PET-CT评估患者的预后也存在诸多问题，与其在疗效评价中存在的问题一致，即检查时间点、如何更准确地判读结果以及适用的淋巴瘤类型。骨髓移植前的PET-CT可否预测疗效？在一项荟萃分析中对12项研究（630例）患者的数据进行了总结，其中包括187例HL、313例DLBCL患者，结果显示PET-CT评估预后的敏感性和特异性分别为69%和81%，PET阳性患者的3年PFS或者EFS（31%~41%）显著低于PET阴性患者（75%~82%）。目前基本认为，挽救化疗后或者移植前PET-CT可以作为评估预后的手段。四、PET-CT可否用于随访和监测复发随访的主要目的是监测复发。但是来自欧美多中心的研究数据显示，95%以上的淋巴瘤复发是由患者或医生通过临床表现、常规体格检查和一般实验室检查发现的，影像学检查在早期发现淋巴瘤复发方面作用有限，而且患者的预后也不会因早期发现复发而改善。有数据表明，PET-CT可疑复发的患者，通过活检病理发现假阳性率高达33%，因此PET-CT作为随访手段可能导致过多活检。PET-CT高昂的费用和辐射也是不得不考虑的问题。部分低度恶性淋巴瘤和低危、复发风险低的侵袭性淋巴瘤患者，由于复发率低或者PFS时间长，以PET-CT作为随访手段显然不是合理的选择。对于常规检查可疑复发的惰性淋巴瘤患者，在临床表现提示有向大细胞转化的可能时，PET-CT检查有助于发现高代谢活性病灶，指导活检。综上所述，目前的基本共识是：作为常规分期和疗效评价手段，PET-CT主要推荐用于DLBCL和HL，对于其他侵袭性淋巴瘤类型也有很好的应用前景，对于某些惰性淋巴瘤的价值有限；对于HL，中期PET-CT有提示预后和指导后续治疗的价值，建议采用Deauville标准；对于DLBCL，根据中期PET-CT结果更改治疗方案需慎重；不推荐PET-CT作为任何类型淋巴瘤的常规随访检查方法。中华血液学杂志2014年4月第35卷第4期