Pharmacology2药代动力学

第2章药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics药物的体内过程药物体内过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。转运：吸收、分布、排泄消除：代谢、排泄生物转化：代谢4DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination一、药物的转运载体转运主动转运易化扩散简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散被动转运药物的转运方式药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）简单扩散简单扩散：药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通过细胞膜的的跨膜转运。大多数药物均以此方式进行转运。呈梯度转运高低不耗能浓度相等时，扩散停止无竞争抑制影响简单扩散的因素脂溶性大易通过分子量小易通过解离度主要影响因素。极性高、解离度大、脂溶性小，不易通过细胞膜。反之，则易通过。pH是简单扩散的重要影响因素药物多属于弱酸性或弱碱性化合物。药物：离子型、非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运pH决定了药物的解离度弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型载体转运需要载体具有饱和限速具有竞争抑制使药物集中在某一器官或组织逆梯度差转运，需耗能主动转运顺梯度差转运，不需耗能易化扩散（一）、吸收吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。血管外给药途径都需要吸收。气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。消化道内吸收影响因素：剂型、理化因素、胃肠活动、食物等。首过消除：口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少。舌下含服、直肠给药可避免首过消除。13代谢代谢粪体循环血液肠壁门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)14口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠15胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07消化道外吸收1、静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过173、呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)4、经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。18(二)分布(distribution)药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。再分布：药物首先分布于血流量大的组织器官，随后再向其它组织器官转移。血液中药物：游离型和结合型两种形式，两者间处于动态平衡。游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性，不被代谢、排泄。影响药物分布的因素1.与血浆蛋白结合：可逆性、特异性低、竞争结合、饱和性游离型药物：能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物：在体内储存的形式，失去药理活性，不被代谢、排泄。影响药物分布的因素2.体液pH值3.器官血流量4.组织细胞亲和力5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障（三）、生物转化生物转化：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。专一性酶和非专一性酶（肝药酶）生物转化类型生物转化分为两个时相：Ⅰ相包括氧化、还原、水解反应主要由肝药酶(cytochromeP450,CYP)和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等；Ⅱ相为结合反应药物分子中的极性基团与葡萄糖醛酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物，使之易于从肾排出体外。生物转化后其药理活性的改变1.大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活2.少数药物经生物转化后可以被活化而出现药理活性。3.某些药物的代谢产物可引起毒性作用。25代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄肝药酶的特性①选择性低，能催化多种药物转化；②变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；③酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。（四）、排泄排泄：药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。肾脏排泄药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过或／和肾小管主动分泌进入肾小管腔内。1.滤过：绝大多数游离型药物和代谢物可经肾小球滤过。2.肾小管分泌：弱酸性药物和弱碱性药物可由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄3.肾小管再吸收：非解离型、脂溶性高、极性小药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血。29主动分泌(ActiveSecretion)被动重吸收(Passivereabsorption)滤过(Filtration)Kidney30Kidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过主动分泌重吸收胆汁排泄肝肠循环：由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物，排泄入小肠后又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环。其它排泄途径房室模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室：转运速率相同的部位均视为同一房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见中央室：转运速率快速。周边室：转运速率较慢。Fig.Schematicrepresentationofthecompartmentmodelsandtheirconcentrationcurves.Inthetwoopencompartmentmodel,thecentralcompartmentconsistsofintravascularfluidandhighlyperfusedtissues,includingheart,liver,brain,lungandkidney.一室模型二室模型ket-ke/2.303-/2.303-/2.303centralcompartmentperipheralcompartmentcentralcompartmentD0D0openonecompartmentmodelopentwocompartmentmodelk21k12logClogCtkeket-ke/2.303-/2.303-/2.303centralcompartmentperipheralcompartmentcentralcompartmentD0D0openonecompartmentmodelopentwocompartmentmodelk21k12k21k12logClogCtke一级消除动力学1.一级消除动力学单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。公式为：Ｃ的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学(first-orderkinetics)。CdtdeKc药物消除动力学根据一级消除动力学公式，积分得：对公式对数化可得其直线化方程：t=log(C0/Ct)x(2.303/Ke)t1/2=log2x(2.303/Ke)=0.693/Ke一级消除动力学又称为线性动力学(linearkinetics)。绝大多数药物在体内的消除符合一级动力学。1.恒比消除2.半衰期恒定3.经5个t1/2可基本消除完或达到稳态浓度二、零级消除动力学零级消除动力学：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。公式为：∵＝１∴根据零级消除动力学公式，积分得：Ct=C0-kt因此：t1/2=0.5C0/k0ddKCtC0CKtCddZero-orderkineticsFig.3-9Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.CtlogCt零级消除动力学发生于药量过大时。1.恒量消除2.半衰期不恒定:t1/2=0.5C0/k一、一次给药的药-时曲线下面积对药-时曲线进行模型拟合和数学方程计算，得到的药动学参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程，为临床制定和调整给药方案提供重要依据。1.达峰时间。2.曲线下面积（AUC）与药物吸收的总量成正比。第二节体内药物的药量-时间关系peakconcentrationMECforadverseresponsetherapeuticdosagewindowMECfordesiredresponseintensityonsetofeffectdrugconcentrationtimedurationofeffectpeakconcentrationMECforadverseresponsetherapeuticdosagewindowMECfordesiredresponseintensityonsetofeffectdrugconcentrationtimedurationofeffect由图可见，血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。峰浓度潜伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC与药物吸收的总量成正比。二、多给药的稳态血浆浓度药动学参数及其意义（一）半衰期(half-life，t1/2)t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间，反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度t1/2＝0.693/ke；（二）表观分布容积表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution，Vd)指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积：Vd=D０/C０=D/CVd值代表药物在体内分布的范围。（三）总体清除率总体清除率(血浆清除率)是机体肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆总的药物被清除干净。1.肝清除率2.肾清除率（四）生物利用度生物利用度药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的百分数。绝对生物利用度：血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示。AUC(ev)AUC(iv)×100％＝F相对生物利用度：以相同给药途径比较测试药物AUC(test)与标准药物AUC(standard)比值的百分数，可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率。F＝×AUC(standard)AUC(test)100%Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresu