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基于基因编辑的肿瘤免疫治疗—TCR优化技术北京可瑞生物科技有限公司CRISPRLifeScience&TechnologyCO.,LTD.北京可瑞生物科技有限公司肿瘤治疗策略的演变传统疗法•手术切除•化疗•放射线治疗靶向疗法•小分子靶向药•单抗免疫疗法•PD-1抗体•CAR-T转移扩散者疗效差；损伤正常组织；药物治疗范围较窄；耐药导致药物失效；治疗效果显著；晚期癌症亦有效；与传统治疗和靶向治疗相比，抗肿瘤免疫治疗具有明显的特点和优势。北京可瑞生物科技有限公司CAR-T与EmilyWhitehead北京可瑞生物科技有限公司T细胞抗肿瘤免疫的基本原理T肿瘤抗原正常细胞TT细胞识别并杀伤不能识别，不杀伤TTTTT细胞肿瘤细胞自身抗原T细胞受体（TCR）北京可瑞生物科技有限公司TCR抗原受体T细胞（TCR-T）肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)肿瘤TCR-T可将CAR-T的法力扩展至实体肿瘤T细胞受体(TCR)嵌合抗原受体(CAR)肿瘤细胞表面抗原肿瘤细胞胞内抗原来源于抗体可变区来源于T细胞天然的TCR亲和力低下可以靶向的抗原较少，治疗的肿瘤类型有限靶向所有细胞内抗原,甚至突变蛋白（特异性更好），可治疗各种肿瘤血液肿瘤可达90%应答；实体肿瘤45%-70%应答北京可瑞生物科技有限公司全球肿瘤患病和死亡病例分布CACANCERJCLIN2015;65:87–108绝大部分肿瘤患者均为实体肿瘤北京可瑞生物科技有限公司TCR-T和CAR-T在实体肿瘤中的临床疗效治疗年份肿瘤靶抗原患者数量应答率CAR-T2015卵巢癌，间皮瘤等mesothelin633%2015骨肉瘤等Her21921%(T)2011神经母细胞瘤GD21127%TCR-T2014黑色素瘤NY-ESO-12055%2014滑膜肉瘤NY-ESO-11861%2013黑色素瘤MAGE-A3956%(T)2011黑色素瘤NY-ESO-11145%2011滑膜肉瘤NY-ESO-1667%2006黑色素瘤MART-11145%北京可瑞生物科技有限公司NY-ESO-1特异性TCR-T细胞的长期疗效优异Overall3-and5-yearsurvivalratessynovialcellsarcoma:38%and14%Melanoma:both33%Robbins,P.F.,etal.2014.21(5):1019-1027A,B滑膜肉瘤;C,D黑色素瘤北京可瑞生物科技有限公司TCR-T治疗肿瘤的临床试验Source::p.244.交叉反应极强应答强应答弱应答无应答高亲和力TCR是TCR-T抗肿瘤疗法的关键北京可瑞生物科技有限公司天然的TCR亲和力低下•TCR亲和力105to107M-1，抗体亲和力105to1010M-1；•从体内获得的靶向肿瘤抗原的天然TCR亲和力非常低下，不能直接用于免疫治疗：–TCR重排后缺乏亲和力成熟的过程；–亲和力较高的克隆在胸腺阴性选择的过程中被机体去除；•必须对天然TCR进行亲和力优化，方能获取高亲和力的TCR用于免疫治疗制备高亲和力TCR是TCR-T抗肿瘤疗法的瓶颈。北京可瑞生物科技有限公司现有的TCR亲和力优化流程TCR文库：体外PCR诱变建立多样性为105-107只对CDR1、2和3核心氨基酸进行突变；只进行氨基酸的替换突变建库过程繁琐、复杂VαVβ高亲和力TCR突变体噬菌体展示酵母展示T细胞展示北京可瑞生物科技有限公司基因编辑的“魔剪”－CRISPR1.利用CRISPR可对任何基因进行精确地敲除、修改和插入，是全面优于锌指酶和TALEN的第三代基因编辑技术；2.目前，已经成功应用于植物、细菌、酵母、鱼类及哺乳动物细胞，是最高效的基因组编辑系统；1.为多种遗传疾病、慢性感染的治疗带来曙光。CRISPR是可以与PCR比肩的诺贝尔奖热门候选发现，2012，2013，2014和2015年连续四年当选《Science》杂志年度十大科学发现；2015年拔得头筹，登上年度科学发现的桂冠。北京可瑞生物科技有限公司SMART-TCR亲和力优化流程细胞内定点诱变及展示基因编辑技术改建工具细胞高亲和力TCR突变体天然TCRPCR体外诱变TCR文库TCR文库展示TCR文库表达北京可瑞生物科技有限公司CDR1CDR2CDR3CDR1CDR2CDR3SMART-TCR诱导TCR高频突变SMART-TCR更好地重建了TCR和Ig多样性产生机制和Ig高频体细胞突变机制Ig高频体细胞突变谱北京可瑞生物科技有限公司SMART-TCR能显著提升TCR的亲和力可瑞生物的核心技术可以促进TCR-T抗肿瘤疗法的快速发展和广泛应用。北京可瑞生物科技有限公司TCR-T可提供广泛的个体化治疗选择可瑞生物的核心技术可以促进TCR-T抗肿瘤疗法的快速发展和广泛应用。HLA-A2HLA-A24HLA-A1HLA-B37HLA-Cw7HLA…….不断扩增的肿瘤抗原谱HLA多态性大量的TCR优化和测试个体化的肿瘤免疫治疗北京可瑞生物科技有限公司TCR-T等抗肿瘤细胞疗法的巨大市场潜力花旗银行预测癌症免疫治疗药物产业在未来10年内有潜力达到350亿美元。EvaluatePharma预测2020年全球抗肿瘤药物市场规模有望在免疫治疗的革新推动下达到1500亿美元，以CAR-T为代表的细胞免疫治疗市场规模将达到150亿美元。2020年，国内抗肿瘤药物市场规模将达到1400亿元，其中细胞治疗市场规模约为150亿元。数据来源：西南证券北京可瑞生物科技有限公司合作双方事件日期价值简介国外企业Kite制药2015年3月2100万美元前期款TCR技术Adaptimmune2014年9月A轮募资1.04亿美元TCR细胞疗法靶向NY-ESO-1/LAGE-1Juno制药2014年8月B轮募资1.34亿美元开发CAR-T细胞和TCRT细胞疗法Kite制药2014年7月1.28亿美元IPO开发CAR-T细胞和TCR工程自体T细胞疗法葛兰素史克/Adaptimmune2014年6月7年可能支付3.5亿美元开发和销售靶向NY-ESO-1和其它靶点的TCR细胞疗法Kite制药/NIH2014年6月未披露Kite制药收购NIH靶向NY-ESO-1的TCR细胞疗法Juno制药2014年4月A轮募资1.76亿美元开发CAR-T细胞和TCR工程自体T细胞疗法Kite制药/NCI2012年10月未披露开发TCR细胞疗法国内企业香雪制药5年1.8亿元的资金开发高亲和性T细胞受体（TCR）介导的抗肿瘤过继免疫TCR-T细胞疗法融资大事件北京可瑞生物科技有限公司预期的发展进度和盈利模式预期发展进度–2016-2017年度•发展和优化SMART-TCR技术，申报相关专利2-3项；•获得十余种针对不同靶抗原的高亲和力、高特异性TCR并申报专利；•完成1-3种治疗性TCR-T的临床前研究–2018-2020年度•进行后续融资以推进临床试验；•完成1-3项TCR-T治疗肿瘤的临床试验，并争取上市销售；•继续推进多个治疗性TCR产品的优化和临床试验盈利模式–为细胞治疗公司和医疗机构提供疗效明确的TCR产品；–部分产品的专利转让或者销售权转让；北京可瑞生物科技有限公司融资方案和发展计划•融资额度和出让股份：–融资500万，出让10%股份•此轮融资目的：–实验室建设；–获得数十个高亲和力TCR的研发成本；–2年内的企业运行成本；•本阶段运营目标：–专利储备：两年内获得及申报不少于3个TCR-T平台技术（TCR优化和TCR-T的构建）的专利；获得及申报约10个高亲和力TCR的专利；–临床治疗产品：两年内将至少一个治疗产品推进到临床研究阶段；–完成目标后的市场价值：根据行业现有的经验，单个高亲和TCR产品市场转化价值接近1亿美元，可瑞生物两年后的市场价值可能达到10亿元的规模。北京可瑞生物科技有限公司关于可瑞生物北京可瑞生物科技有限公司(BeijingCRISPRLifeScience&TechnologyCO.,LTD.)，简称CRISPRLife，由北大校友创立，选址北大医疗产业园。主要致力于研发和生产抗肿瘤的免疫治疗和基因治疗产品，以及遗传性疾病的基因治疗产品。北京可瑞生物科技有限公司我们的团队•谢兴旺，博士(肿瘤的分子机制和免疫治疗研究)北京大学医学部硕士；中国疾控中心博士；多年的肿瘤免疫治疗研究经验，为十一五和十二五国家科技重大专项子课题（多肽疫苗治疗肿瘤）的联系人和核心成员。•王雪艳，博士（分子生物学、分子病毒学和肿瘤免疫治疗研究）中国疾控中心博士；北京大学博士后；多年肿瘤CT抗原研究经历，NY-ESO-1多肽疫苗治疗肝癌研究的课题骨干；•杜玮，博士(视网膜遗传病的基因治疗)北京大学医学部眼科学博士美国佛罗里达大学医学院眼科学博士后•郑兰斌，硕士（多年医学相关人力资源管理经验）北京大学医学部外科学硕士北京大学，助理研究员主创人员所在课题组，为中国最早开展细胞免疫治疗的机构之一，一直开展细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、扩增活化的自体淋巴细胞（EAAL）治疗慢性肝炎的研究；以及多肽疫苗治疗肿瘤的基础研究和临床试验。可瑞生物CRISPRLIFE联系电话：13810772763（郑兰斌）18611783153（谢兴旺）