policosanol与普伐他丁对Ⅱ型高胆固醇血患者的一项对比性研究。

译自CURRTHERRES(1997)58:859-867(美国)多廿烷醇与普伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血患者的一项对比性研究。MIGUELBENTTEZ,1CUAUHTÉMOCROMERO,1ROSAMÁS,2LILIAFERNÁNDEZ,2ANDJULIOC.FERNANDEZ21Puebla大学医院，Puebla，墨西哥，和2国家科学研究中心，哈瓦那，古巴摘要这项随机的双盲的研究对比了多廿烷醇和普伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血症患者的短期效应和耐受性。在采用1个低胆固醇饮食方案6周后，24个Ⅱ型高胆固醇血症患者被随机安排接受多廿烷醇或普伐他汀相同剂量（10mg/d）的治疗6周，两组的随机性在统计学上是相似的。多廿烷醇明显降低总胆固醇（15.7%），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（24.2%）和甘油三酯(8.7%)，还有总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（25.7%）导致动脉粥样硬化的比率以及低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇（33.0%）的比率，普伐他汀明显使总胆固醇下降15.3%，低密度脂蛋白胆固醇下降19.6%，甘油三酯下降13.9%。总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇导致动脉粥样硬化的比率下降18.7%，低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比率下降22.8%。用多廿烷醇治疗后高密度脂蛋白胆固醇的平均值明显升高了13.6%，用普伐他汀治疗后，升高了4.7%。各组间的比较表明低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平以及动脉粥样硬化的比率改变的百分比，在多廿烷醇组明显高于普伐他汀组。两种药物都能很好的耐受。在普伐他汀组观察到天冬氨酸转氨酶平均水平明显升高，但是个体的值保持在正常范围内。没有患者由于不良反应而退出研究。在普伐他汀治疗的患者中，有四个中度不良反应（恶心、头晕、疼痛异常和瘙痒）的报告，报告（每组5个）的其他不良反应很轻微。这些结果表明多廿烷醇和普伐他汀能相互替代，都适用于Ⅱ型高胆固醇血症的治疗，但是多廿烷醇每天给药10mg与给予相同剂量普伐他汀相比，显示了少许优势。关键词：多廿烷醇，普伐他汀，Ⅱ型高胆固醇血症，降胆固醇药物。引言总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高是冠状动脉性疾病（CAD）1，2的主要危险因素。对于高胆固醇血症的治疗，低脂饮食是基本措施，但是在许多病例中，单独用饮食治疗并不足以达到期望的控制水平，因此需要药理学的干预。临床研究已经证实低密度脂蛋白胆固醇水平的下降能降低CAD的发生率和整体死亡率3-5。不同的安全有效的降胆固醇药物已经研制出来并上市了6，尤其，胆固醇生物合成过程中的限速酶3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的特异性竞争抑制剂的发展，已经对高胆固醇血症7-10的治疗提供了一种重要的一线治疗方法。普伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，因此，它能通过抑制胆固醇的合成和增加受体介导的低密度脂蛋白11，12的代谢降低血浆总胆固醇的水平。与洛伐他汀和西伐他汀不同，普伐他汀的结构提供了一个更加亲水的化合物13（普伐他汀的亲水特性理论上改善了组织内的药物分布模式，降低了系统的暴露，增加了它在降胆固醇药物的靶器官一肝脏中通讯地址：RosaMás,MD,天然产物中心，国家科学研究中心，6880信箱，哈瓦那，古巴。1997年6月4日接稿并出版，美国印刷未经许可，禁止全部或部分翻录。多廿烷醇与普伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血患者的对比性研究。的特异性分布）普伐他汀引起低密度脂蛋白和总胆固醇显著的剂量依赖性降低。此外，它一般也能增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平以及降低甘油三酯的值，但是这些改变不是剂量依赖性的11，12。一项最近的研究表明在高胆固醇血症患者中（平均随访4.9年）5,普伐他汀按最高有效剂量（40mg/d）给药显著降低了心肌梗死和心血管死亡的发生率，没有增加整体死亡率。普伐他汀是安全的，耐受良好的，但是不同的药物相关性副作用也有报道，如胃肠道症状，皮疹，短暂的转氨酶和肌酸磷酸激酶11-15的异常升高。成对比的，多廿烷醇，一种从蔗糖中提纯的降胆固醇药物，通过抑制胆固醇的生物合成，增加受体依赖性低密度脂蛋白的降解16-18而发挥作用。临床实验表明多廿烷醇能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平，中度提高高密度脂蛋白胆固醇的水平，降低了血清甘油三酯的下界值19-31，短期和长期的临床前和临床研究已经证实多廿烷醇是安全的，耐受良好的19-35。这项研究的目的是用一项随机、双盲的试验对比多廿烷醇和普伐他汀均给予10mg/d对Ⅱ型高胆固醇血症患者的效应和耐受性。患者与方法男、女性患者（年龄从25岁到70岁）注册参加了这项在墨西哥Puebla,Puebla大学医院进行的研究。从每位患者中获得了书写的知情同意书。建议患者采用一个低胆固醇饮食方案，并且停用一切降胆固醇药物6周。在基础时期过后，测量脂质分子的构成与含量，一周后重复进行这样的测量。当采集第2次测定的血样时，下面的实验室检查也一并进行：血糖、肌酸酐、丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶。如果患者连续测定的脂质分子的平均值符合下述标准：血清胆固醇≥240mg/dl,低密度脂蛋白胆固醇≥160mg/dl,甘油三酯400mg/dl，他们就被包括在内。如果他们患有活动性肝病、肾病综合征，甲状腺功能异常、确诊的肿瘤疾病，控制不良的糖尿病或存在严重的高血压，或他们在试验前6个月以内患过心肌梗死、行过分流术或不稳定型心绞痛，就将他们剔除出去。同时记录伴随服用的药物，指示患者在研究过程中维持这些药的剂量。不允许服用那些对脂质分子的效应未得到认可的伴随药物，同时也告诉患者继续同样的饮食治疗。这一次，在双盲条件下，随机安排患者接受外表完全一样的多廿烷醇（5mg）或普伐他汀（10mg）药片，告诉他们每天服药2次，早饭、晚饭各1次，共服用6周。为了维M.BENTTEZETAL持这项研究的隐蔽性，普伐他汀治疗的患者在早饭时服用1片同样的安慰剂药片和在晚饭时服1片普伐他汀药片（为保证双盲条件，将外表完全一样的安慰剂药片放在1个瓶子里，早餐时服用）。血液检验，临床检查和记录不良反应在治疗6周后进行，禁食12小时，于次日清晨空腹抽血，用BoehringerMannheim(Manheim,德国)试剂采用酶学测热法分析血清总胆固醇水平，甘油三酯和血液生化指标。将β-脂蛋自沉沉后36，在上清液中测量胆固醇的内容物之一高密度脂蛋白胆固醇的水平，用每天内（重复性，r）和各天间（复现性，R）可变性的评估进行质量控制。在整个研究中的变异系数（95%可信区间）如下：总胆固醇，r=3.0,R=3.0；甘油三酯，r=4.0,R=4.5；高密度脂蛋白胆固醇，r=3.1,R=4.0。此外，在基础期测量的2个连续值的变异性如下：胆固醇,30%;甘油三酯,5.5%;高密度脂蛋白胆固醇,3.9%。用Friedewald公式37计算低密度脂蛋白胆固醇的水平。认为主要功效变量是低密度脂蛋白胆固醇水平的改变、总胆固醇水平的改变和总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇水平异致动脉粥样硬化的比率改变以及低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇水平比率的改变，只有低密度脂蛋白胆固醇的水平至少下降10%38才认为治疗是有效的。将高密度脂蛋白胆固醇水平和甘油三酯水平的非依赖性改变作为第二功效变量进行分析。通过临床检查，实验室检验和对不良反应的特异询问来评价安全性和耐受性。指示患者保持任何轻微不良反应的记录，对于较严重的不良反应，及时向医院汇报。同时，退出该药物研究，并考虑送住院。记录随访电话来确定依从性与退出的原因。统计学分析用配对样本的Wilcoxon’s检验进行组内比较，Mann-WhitneyU统计检验用于组间比较，对于明确的数据，用Fisher’s确切检验进行治疗组间的比较，所有检验用一个CSS统计程序包（StatSoft,Tulse,Oklahoma）进行分析，取α=0.05水准。结果在注册的29名患者中，有24名符合入选标准，23名结束了研究。一名普伐他汀治疗的患者由于个人原因退出了研究。表I显示了参与研究的患者的主要基本特征。除了1名患者表现为Ⅱa型高胆固醇血症，其他患者均为Ⅱb型高胆固醇血症，在参与研究的患者中，除了高胆固醇血症之外，还有其他的冠状动脉高危因素的存在。多廿烷醇与普伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血患者的对比性研究。表Ⅱ显示了多廿烷醇和普伐他汀对脂质分子的影响，两种药物都明显降低了（P0.001）主要功效变量。多廿烷醇与普伐他汀均提高了高密度脂蛋白胆固醇的值（分别为13.6%[p0.05]和4.7%[p=0.05]）。各组间的比较显示低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇以及导致动脉粥样硬化的比率改变的百分比，在多廿烷醇组明显高于普伐他汀组。表I研究人群的基本特征。值以平均数SD形式给出。变量多廿烷醇（n＝11）普伐他汀（n＝13）合计（n＝24）年龄441344164415体重指数（Kg/m2）24.52.225.04.524.83.6性别（n）男7815女459高胆固醇血症（n）Ⅱa型01Ⅱb型1323家族史冠状动脉疾病3(27.3)3(23.1)6(25.0)中风0(0.0)2(15.4)2(8.3)高血压3（27.3）3(23.1)6(25.0)糖尿病2（18.2）4(30.8)6(25.0)外周血管疾病1（9.1）2(15.4)3(12.5)个人史冠壮动脉疾病0（0.0）1(7.7)1(4.2)中风1（9.1）0(0.0)1(4.2)高血压1（9.1）2(15.4)3(12.5)糖尿病3（27.3）2(15.4)5(20.8)HDL-C基础水平35mg/dl4（36.4）3(23.1)7(29.2)伴随的药物治疗沙丁胺醇0（0.0）1(7.7)1(4.2)赖诺普利1（9.1）0(0.0)1(4.2)丙吡胺1（9.1）0(0.0)1(4.2)甲基多巴肼－左旋多巴1（9.1）0(0.0)1(4.2)盐酸苯柳胺酯1（9.1）0(0.0)1(4.2)阿普唑仑0（0.0）1(7.7)1(4.2)盐酸异山梨酯0（0.0）1(7.7)1(4.2)表中的数值是患者特征的数目（百分比），除非其他被特别指出。HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇M.BENTTEZETAL表Ⅲ列出了临床的和血液生化安全指标的值。各组间相比，差别不明显。在普伐他汀治疗组，体重明显（P0.05）增加，在多廿烷醇治疗组（p=0.051）,收缩压降低了。普伐他汀明显升高了丙氨酸转氨酶（p0.05）和天冬氨酸转氨酶（p0.05）的水平，但是个体的值仍保持在正常范围内。在整个研究中（表IV）报告了14例不良反应，他们中的4例属于中度反应（恶心、头晕、疼痛异常和瘙痒）；这4例都发生在普伐他汀组，有10例轻微不良反应（每组5例）的报告，没有患者由于不良反应而退出研究。讨论与结论这项研究表明多廿烷醇与普伐他汀对Ⅱ型高胆固醇血症患者都是有效的，耐受良好的。多廿烷醇、普伐他汀治疗6周后，平均减少量分别为：24.2%和19.6%（低密度脂蛋白胆固醇）；15.7%和15.3%（总胆固醇）；25.7%和18.7%（总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇之比）；33.0%和22.8%（低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇之比）。此外，两种药物均使甘油三酯明显下降8.7%（多廿烷醇）和13.9%（普伐他汀）。表Ⅱ对Ⅱ型高胆固醇血症患者以多廿烷醇或普伐它汀(10mg/d)治疗的脂质分子的值（mg/dL）。值以平均数SD形式被给出治疗N基数N6周变化的百分比％总胆固醇多廿烷醇11280.4317.4911234.9617.92*-15.7普伐他汀13280.598.5912237.3811.96*-15.3LDL-C多廿烷醇11193.4519.3611146.2224.13*-24.2†普伐他汀13194.658.2012156.4412.25*-19.6HDL-C多廿烷醇1136.603.591141.464.19*+13.6†普伐他汀1337.713.721239.233.68‡+4