Policosanol对绝经后高胆固醇血症女性患者的治疗效能及耐受性

(译自INT.JCLINPHAMACOLRES(2001))Policosanol对绝经后高胆固醇血症女性患者的治疗效能及耐受性摘要：本次实验为随机、双盲、多中心、以安慰剂做对照的研究，目的是调查Policosanol，一种从甘蔗中分离提纯的降胆固醇药物，对于经6周标准降血脂饮食治疗后仍表现出血清总胆固醇及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平升高的绝经后妇女的治疗效能及耐受性。所以，56名合格的患者被随机分配接受安慰剂或Policosanol5mg/d，治疗8周后，剂量加倍，为10mg/d，继续治疗8周。与基础值和安慰剂组相比，Policosanol(5mg/d和10mg/d)显著降低LDL-胆固醇水平(分别下降17.3%和26.7%)，总胆固醇水平(分别为12.9%和19.5%)及LDL-胆固醇与高密度脂蛋白(HDL)胆固醇比值(分别为17.2%和26.5%)，总胆固醇与HDL-胆固醇比值(分别为16.3%和21.0%)。实验结束时HDL-胆固醇水平也显著升高(7.4%)。安慰剂组脂质全貌图未发生显著改变。药物耐受性良好。未观察到与药物有关的不良反应。有三名服用安慰剂的患者因不良反应而退出实验(服用Policosanol的患者不存在这种情况)：一名是由于严重的高血压，一名是由于过敏反应(瘙痒加皮肤潮红)，另一名是由于胃肠部不适(恶心加呕吐)。有11名服用安慰剂的患者共报道发生了24起不良反应，而服用Policosanol的患者中有6人报道共发生了7起不良反应(p0.05)。另外，实验中有5名(17.9%)服用安慰剂的患者和13名(46.4%)名服用Policosanol的患者(p0.05)报道常见症状和健康状况有改善。总而言之，Policosanol对绝经后高胆固醇血症女性患者治疗有效，有使受试者表现出健康状况改善的有利作用。简介冠状动脉疾病(CHD)是引起老年人和绝经后妇女发病率和死亡率增高的主要原因(1)。绝经期前的女性比同年龄的男性患CHD的几率要小一些。然而，女性患CHD的概率随年龄增加而增大(2)，是年龄大于55岁女性主要的死亡和残疾原因(3)。已知雌激素具有抗动脉粥样硬化作用，因此，血中雌激素水平下降使得绝经后妇女患CHD的危险性增大(4)。绝经后妇女比同年龄的男性具有更高的血浆总胆固醇(总胆固醇)水平和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平(5)。因此，绝经以后，LDL-胆固醇和总胆固醇水平显著升高，甘油三酯有中度升高的倾向(6)，该人群中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平中度降低。血中总胆固醇和LDL-胆固醇水平升高同样也被认为是主要的冠状动脉危险因素，二者水平下降也是任何一种降胆固醇药物治疗的首要靶(8，9)。坚持采用降胆固醇饮食是绝经后妇女的首选，但通常情况下不足以达到理想水平(8，9)。临床研究已证明口服雌激素替代疗法可降低CHD危险性，对绝经后妇女的脂质全貌图存在有利影响(10，11),比如可以降低LDL-胆固醇水平和升高HDL-胆固醇水平(12，13)。然而，雌激素替代疗法可以升高甘油三酯水平，尤其中在高胆固醇血症女性患者中(9，12，13)。已证明绝经后激素疗法合并坚持降胆固醇饮食可以使绝经后高胆固醇血症女性患者LDL-胆固醇水平下降约20%(14，15)。然而，在很多情况下，这种方法不足以使胆固醇水平达到理想值，尤其是处于冠状动脉高危状态下的患者。对于这些患者，建议使用降血脂药物。短期和长期研究均发现羟甲基戊二酸辅酶A抑制剂(他汀类)单独或合并雌激素替代疗法(15-18)对于治疗绝经后高胆固醇血症女性患者安全而有效，且耐受良好。然而，尽管认为他汀类药物是安全的，还是有与药物相关的各类不良反应的报道，如血清转氨酶和肌酸磷酸水平升高，心肌病变和胃肠部不适等(19)。这些不良反应促使人们在治疗高胆固醇血症时寻找可以改进之处，这类患者通常存在着更年期症状。Policosanol是一种从甘蔗中提纯的降胆固醇药物，通过抑制胆固醇生物合成和增加LDL受体依赖的清除过程而发挥作用(20，21)。Policosanol的降胆固醇效应在Ⅱ型高胆固醇血症患者(22-30)及非胰岛素依赖性糖尿病伴发血脂紊乱的患者(31，32)中已得到证实。先前的两项研究发现服用Policosanol的患者比服用安慰剂的患者发生的不良反应(主要是血管源性的)更少，其中的一项研究是针对处于高度冠状动脉危险状态下的Ⅱ型高胆固醇血症患者(30)，另一项是针对外周血管疾病患者(33)，这就促进了在有高度动脉粥样硬化危险性治疗上的应用。另外，继往对244名古巴籍绝经后Ⅱ型高胆固醇血症女性患者进行的一项随机化、以安慰剂做对照、双盲的临床研究表明，Policosanol治疗安全、有效且耐受良好(34)。本次实验目的在于验证Policosanol(每天5mg和10mg)治疗绝经后高胆固醇血症女性患者的疗效和耐受性。患者与方法本次实验是一双盲、随机、多中心、以安慰剂做对照的研究，研究对象为年龄在45-70岁之间，已渡过绝经期，尽管坚持了6周的降胆固醇饮食治疗仍具有高胆固醇血症的女性患者。患者做为门诊病人在阿根廷共和国的四个研究中心接受针对更年期的治疗。实验报告由每个中心的伦理委员会批准，每位患者均在提供书面意向书后才入选参加实验。患者在入选参加实验前停经少1年可判断为自然绝经。参加实验的患者不准接受雌激素替代疗法直至整个实验结束。然而，如果他们在实验前没有接受雌激素替代疗法，因而由于更年期症状而需要该疗法，在实验报告中把这种情况当作为退出实验的理由。从参加实验直至实验结束必须停用其他降血脂治疗。实验的排除标准包括活动性肾脏疾病、已诊断的肿瘤性疾病、严重高血压(舒张压≥120mmHg)，或未控制的糖尿病，实验前3个月发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死、中风及冠状动脉手术。征集(第一次访问)时建议患者开始或继续采用为期6周的一站式降胆固醇饮食治疗。经过这段仅靠饮食控制的时期后，15天内做连续性脂质全貌图分析，LDL-胆固醇和总胆固醇连续值可降低超过10%。第二次采血做检测时，同样取出用于其他实验室检查的部分。如果不存在与排除标准相符的情况，满足下列条件的患者可以参加实验：虽经过一为期6周的降胆固醇饮食治疗，仍有血清(mg/dl)LDL-胆固醇水平160，总胆固醇水平240，甘油三酯380。在双盲条件下，患者被随机分配接受5mgPolicosanol或安慰剂药片治疗，要求每天晚餐时一次性服用，共8周(第一阶段)。积极治疗4周和8周后进行检查(分别在第3次和第4次访问时)。第4次访问时，患者接受10mgPolicosanol或安慰剂药片进行后面8周的治疗(第二阶段)，第12周(第5次访问)和16周(第6次访问)时做进一步检查。每次访问时都进行体格检查和控制协同治疗，并评价对药物的依赖性，从第3次和第6次访问时询问有无不良反应并对常见症状的改善做一评价。治疗前和治疗后8周和16周进行实验室检查。通过计数药片和对患者进行调查来获得对药物的依从性。LDL-胆固醇和总胆固醇水平的变化及动脉粥样硬化发生危险性拨改变被认为是主要的效能参数。只有当LDL-胆固醇水平与基础值相比至少下降15%才认为治疗有效(35)。HDL-胆固醇和甘油三酯水平及比值的变化被认为是次要的效能参数。对所有患冠状动脉疾病的患者均不限制使用阿司匹林和β受体阻滞剂，这两种药物均由古巴药理工业下属的Medsol实验室生产。无上述并发疾病的患者继续应用他们原来一贯采用的治疗，所用药物在医师处方指导下购买采用非处方药治疗，以上所用药物也须经Medsol实验室生产。实验室分析：夜间禁食12时后采集血液。总胆固醇和甘油三酯水平通过比色酶学方法测定，使用的试剂为来自德国BoehringerMannheim公司的试剂盒(Mannheim,德国)。HDL-胆固醇水平通过β-脂蛋白沉淀后上清液中所含胆固醇内容物来确定(36)。LDL-胆固醇水平采用Friedewald公式来计算(37)。安全性和耐受性：从体检、实验室检查及对患者不良反应进行调查时获得的数据用于分析药物的安全性和耐受性。预想中严重的不良反应是指致死性或致残性反应，或是能够导致入院或延长住院时间的反应，中度不良反应是指需对不良反应采取特殊治疗，且根据临床医师意见需中止实验所用治疗的反应，不需要中止实验所用治疗的不良反应被认为是轻度不良反应。另外，对绝经后阶段通常存在的症状也进行评估，这种评估采用三种方式：症状无变化、改善或恶化。实验室安全性检查包括葡萄糖、肌酐、胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶测定。统计学分析：所有数据均根据目的-治疗原则来分析。对于相匹配的样本，连续性变量的组内比较采用Wilcoxon检验，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。区组之间变量的比较用Fisher’s精确概率检验。所有检验均为双尾检验。在α=0.05水准认为具有统计学意义。采用CSS统计学软件包进行统计学分析(Stat软件，Tulsa,OK，美国)。结论基础特征描述：两组间没有人口统计学差异(表Ⅰ)。研究对象表现出一种连续性的非脂质性的冠状动脉危险因素，发生最多的(25%)是家族性CHD病史(69.6%)和个体高血压史(28.6%)。37名患者(66.1%)在实验中继续使用协同治疗，两组中使用协同治疗的患者数相同。对脂质全貌图的影响：表Ⅱ所示为Policosanol对脂质全貌图的影响。在随机的原则下，两组对脂质全貌图参数的影响具有统计学相似性。实验过程中安慰剂组脂质全貌图未发生显著性改变。经8周治疗后，Policosanol(每天5mg)显著降低LDL-胆固醇水平(17.3%)(p0.0001)，总胆固醇水平(12.9%)，及LDL-胆固醇与HDL-胆固醇的比值(17.2%)，总胆固醇与HDL-胆固醇的比值(16.3%)。治疗第16周后，Policosanol(每天10mg)显著降低LDL-胆固醇水平(26.7%)(p0.0001)，总胆固醇水平(19.5%)，及LDL-胆固醇与HDL-胆固醇的比值(26.5%)，总胆固醇与HDL-胆固醇的比值(21.0%)，而HDL-胆固醇水平显著升高达7.4%(p0.05)。与安慰剂组相比同样具有统计学意义。实验结束时，21名(95.5%)服用Policosanol的患者LDL-胆固醇下降15%，而安慰剂组中只有4名患者(25%)。与基础值相比，Policosanol使甘油三酯显著下降(7.2%)，但就下降值与基础值之间的临床相关性来讲，其最终值和变化百分比在两组间无统计学差异。安全性和耐受性：Policosanol对临床和血液生化安全性指标影响并不显著，患者具体值仍保持在正常范围内(表Ⅲ)。因此，在所做的任何一项比较中均未发现显著性组间或组内差异。有三名服用安慰剂的患者因不良反应而退出实验(服用Policosanol的患者不存在这种情况)。其中一名是由于持续性的严重高血压状态，其他两名中断实验者，一名是由于过敏反应(瘙痒加皮肤潮红)，另一名是由于胃肠部不适(恶心，呕吐)伴头痛、眩晕和嗜睡。表Ⅳ总结了实验过程中发生的不良反应。如表所述，有11名服用安慰剂的患者(39.3%)报道共发生了24起不良反应，而服用Policosanol的患者中有6人(21.4%)报道共发生了7起不良反应(p0.05)。报道常见症状或健康状况有所改善的患者在服用Policosanol组(13名患者)(46.4%)比服用安慰剂组(5名患者)(17.9%)要多(p0.05)。另外，服用Policosanol的患者中报道的症状改善总数也要比安慰剂组高(Policosanol组有22项改善，安慰剂组有6项改善)(p0.01)(表Ⅴ)。表Ⅰ研究对象基本特征描述特征Policosanol安慰剂总计(n=28)(n=28)(n=56)年龄(岁)(平均值±标准差)57±556±656±6体重指数(kg/m2)(平均值±标准差)27.1±4.826.8±5.026.9±4.9停经时间(年)(平均值±标准差)8±69±69±6n%n%n