Toll样受体研究进展

Toll样受体研究进展1.TLRs的发现•Toll是在昆虫中发现的一个受体蛋白,参与昆虫胚胎发育时背腹极性的建立.进一步研究发现,Toll胞内区与哺乳动物中白介素-1受体(IL-1R)的胞内区具有很高的同源性,下游的信号转导通路通过NF-κB样因子发挥作用.•哺乳动物存在Toll的同源分子,即TLRs.TLRs是一个受体家族,在人中已经发现10个成员,即TLR1～10,小鼠中不表达TLR10但发现了人没有的TLR11～13.2.TLRs的结构•TLRs是Ⅰ型跨膜蛋白,胞外区均有19～25个富含亮氨酸的重复序列(LRRmotif).整个LRR结构域形成一个马蹄型的结构,参与识别各种病原体.TLRs的胞内区含有Toll/IL-1受体同源区(TIR),TIR是一保守结构,TLRs信号转导通路上的许多蛋白质,如MyD88、IL-1相关蛋白激酶(IRAK)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)等都具有TIR结构域.3.TLRs配体•TLRs配体按来源可分为外源性和内源性配体.外源性配体主要来自病原微生物,是微生物进化过程中的保守成分,如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等.内源性配体来自宿主细胞,如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等,内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放.4.TLRs信号通路•TLRs/IL-1受体识别配体后,发生二聚化,进而发生构像变化募集下游的信号分子.下游的信号分子包括髓样分化因子88(MyD88)、IL-1相关蛋白激酶(IRAKs)、β转化生长因子激活的蛋白激酶(TAK1)、TAK1结合蛋白1和2(TAB1,TAB2)、肿瘤坏死因子受体活化因子6(TRAF6)、NF-κB抑制蛋白激酶(IKKs)以及NF-κB、AP-1、IRFs等•MyD88分子是大多数TLRs信号转导中的接头分子,它的C端含TIR结构域与TLRs胞内区的TIR结合,N端通过死亡结构域(deathdomain,DD)募集下游含有DD结构域的信号分子使信号下传,可激活NF-κB和AP-1,控制炎症因子的分泌.5.TLRs与免疫调节•TLR在免疫系统广泛存在,不仅表达于各种免疫细胞,还大量表达于各种上皮和内皮细胞等天然免疫的第一道防线,如肠上皮、呼吸道、泌尿道生殖上皮及血管内皮等.•天然免疫的细胞,如单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞,NK细胞等,都不同程度地表达TLRs.病原体入侵时,TLRs被相应的PAMP所激活,除了通过刺激天然免疫细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子诱导炎症反应外,还可直接增强天然免疫系统对病原微生物的清除能力.•TLRs不仅在天然免疫中发挥重要的作用,而且还可以调节获得性免疫.TLRs主要通过DC及其分泌的细胞因子来调节获得性免疫.DC摄取抗原、活化、迁移到次级淋巴组织,激活初始T细胞,这一过程涉及抗原吞噬、共刺激分子的表达、不同趋化因子受体的开关表达、细胞因子和趋化因子的分泌以及抗原递呈等复杂的事件.所有这些事件都受DC表面的PRR对病原微生物识别信号以及所处相应的微环境调控.DC表面的PRR有很多,如C型选择素,甘露糖受体、清道夫受体、TLRs等等,其中TLR家族代表了一组在抗感染免疫反应中最重要的PRR.•TLRs调节TH1/TH2免疫反应的平衡TH0细胞激活后向何种效应T细胞分化受很多因素的控制,如DC亚群、细胞所处的微环境.TLR4和TLR9能够诱导DC分泌IL-12,使TH0偏向TH1细胞分化.TLRs对TH1/TH2分化的调节非常复杂,有待于进一步的研究.6.Toll样受体与梅毒免疫•与螺旋体相关的TLR目前发现主要是TLR2,表达在单核/巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞表面。梅毒螺旋体结构复杂,目前许多研究已经发现其膜脂蛋白是能被TLR2识别的最重要的PAMP。膜脂蛋白既是梅毒螺旋体主要的免疫原又具有强大的前炎症活性,在激活单核/巨噬细胞、内皮细胞中起着关键作用。•TLR家族中的TLR2参与了免疫细胞对梅毒螺旋体的识别和信号传导,并在其中起到关键作用。梅毒螺旋体膜脂蛋白是TLR2的配体,它通过TLR2经NF-κB途径既可激活单核细胞引起天然免疫又可促使树突状细胞成熟进而提呈抗原启动获得性免疫,因此TLR2作为桥梁,联系了梅毒螺旋体天然免疫和获得性免疫过程。TLR2传导的信号不仅能激活单核细胞同时也可使其凋亡,这种双向作用对于维持免疫平衡和调节炎症反应强度具有重要意义。•总之,TLR2的发现和功能研究为了解梅毒螺旋体感染有关的免疫现象提供了契机。有人甚至设想在制备疫苗方面可以利用TLR2作为一种免疫佐剂激活免疫反应。