T细胞免疫与高血压的研究进展改4

1T细胞免疫与高血压的研究进展1赵譞2综述杨新春3蔡军审校【摘要】原发性高血压是多基因遗传和多种环境因素共同作用下的复杂疾病，免疫机制在高血压的发生、发展和治疗中占据重要的作用。T淋巴细胞作为最重要的免疫细胞，参与了其病理生理及炎症过程。近年来，调节性T细胞（RegulatoryTcell，Treg）与高血压的的关系尤其受到关注，并取得了一定的研究成果，开辟了高血压的免疫治疗这个全新的领域。本文将对近年来T细胞免疫与高血压的研究进展做简要综述。【关键词】T细胞免疫；高血压；炎症；血管紧张素-IIAdvanceonTcellimmunityandHypertensionResearchZhaoXuan，YangXinchun，CaiJunDepartmentofCardiology,BeijingChaoyangHospital,theCapitalUniversity,Beijing100020,ChinaAbstractEssentialhypertensionispolygenicandenvironmentalfactorsunderavarietyofcomplexdiseases,theimmunemechanismplayanimportantroleintheoccurrenceofhypertension,andalsoindevelopmentandtreatment.Tlymphocytesasthemostimportantimmunecellsinvolvedinphysiopathologicalandinflammatoryprocessesofhypertension.Inrecentyears,therelationshipbetweenregulatoryTcells(Treg)andhypertensionisparticularlyconcernedabout,andmadesomeresearch,itopeneduptheimmunetherapyofhypertension.ThisreviewfocusontheadvanceonTcellimmunityandhypertensionresearch.KeywordsTcellimmunity；hypertension；inflammation；Ang-II自19世纪60年代Grollman等[1]发现免疫抑制剂可减轻局部肾梗死大鼠的血压以来，国内外学者在高血压与免疫特别是T细胞免疫方面进行了大量研究，最近的研究表明固有免疫和适应性免疫均参与了高血压发生发展的病理过程。同动脉粥样硬化一样，高血压亦被认为是一种炎症性疾病。炎症细胞，包括巨噬细胞和T细胞，聚集在血管壁特别是血管周围脂肪和肾脏中，阻断炎症的发生，将使血压升高所带来的靶器官损害等并发症降低。因此探讨T细胞参与血压升高的机制具有重要的意义。1.固有免疫和适应性免疫经典的免疫系统包括固有免疫和适应性免疫。固有免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，其中很重要的部分就是通过少量的生殖细胞系编码的受体即模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRR），Toll样受体（toll-likereceptor，TLR）就是此类受体，可启动细胞信号转导从而影响心血管功能。活性氧类（reactiveoxygenspecies，ROS）和活性氮类也是固有免疫的基础成分，在心血管系统中起着重要的信号分子作用。适应性免疫主要是由抗原提呈细胞（antigen-presentingcells，APC）通过表面MHC分子将抗原肽提呈给T细胞，从而激活T细胞。二者相互作用是通过共刺激实现的，最主要的一对共刺激分子是B7和CD28，其它还如TNF-α超家族[2]，可以辅佐T细胞激活B细胞。T细胞激活后，增殖产生细胞因子，进而分化并从外周淋巴组织向炎症部位迁移。固有免疫和适应性免疫并不是独立的，越来越多的实验证据显示二者有复杂的联系。例如：ROS和活性氮类可调节T细胞功能；巨噬细胞、树突状细胞产生的细胞因子也可影响T细胞分化；免疫分子还可以调节血管粘附分子和细胞因子的表达以促进T细胞进入靶组织。另外，TH17细胞也可调节1国家自然科学基金资助项目（NO81050012）2作者单位：北京市朝阳区工体南路8号北京朝阳医院心脏中心，邮编1000203通讯作者：杨新春，Email：[e-mail]2其它炎症细胞进入血管以启动高血压的发生[3]。2.T细胞在高血压病中激活的证据血管紧张素-II（Ang-II）是高血压发生发展过程中最重要的血管活性肽，同时也是很强的促炎症因子[4]，可促进T细胞增殖和树突状细胞迁移。目前发现T细胞富含Ang-II受体[5]，且能表达RAS系统中的不同成分，故可通过自分泌作用将炎症效应放大[6]。早期的研究集中在自发性高血压大鼠（SHR）和肾血管性高血压大鼠中，在重构的血管周围均观察到T细胞浸润[7,8]，提示T细胞在高血压时激活，近年来，越来越多的证据表明实验性高血压与T细胞免疫激活有关。在严重高血压双转基因大鼠（d-TGR）中转入肾素和血管紧张素基因，观察发现粘附因子和炎性细胞因子的表达上调，从而表现出显著的炎症应答，最终发展成心脏增大和心肌细胞坏死[9]。Guzik等[10]发现持续Ang-II浸润的小鼠表现出特定的T细胞异常且Ang-II可调节免疫激活的水平。进一步研究发现Ang-II能显著增加血管周围脂肪组织中的T细胞，通过富集早期激活标志CD69、CD44以及组织归巢蛋白即CC家族趋化因子受体5（CCR5），增加主动脉细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和趋化因子CCL-5的水平，从而提高循环血中CD4+表达的T淋巴细胞的数量。因此Ang-II一方面可以促进T细胞活化，另一方面可以增加靶组织中粘附因子的表达以促进其它炎症细胞的进入。目前还有学者发现，在T细胞中Ang-II可通过NADPH途径激活并产生活性氧[11]，而活性氧可激活前炎症转录因子NF-kβ，通过促进炎症因子的表达进而刺激T细胞生成TNF-α[12]。移植缺乏AT-1受体或NADPH氧化酶的T细胞可致对Ang-II依赖性血压升高的反应不显著。Guzik等[13]通过RAG-1-/-小鼠模型研究发现，在Ang-II及脱氧皮质酮的灌注下，这些缺乏T细胞与B细胞的小鼠表现出对Ang-II反应较弱，血压升高不显著且不发生血管损害，提示RAG-1-/-小鼠对Ang-II的反应与T、B细胞缺乏有关。移植T细胞而不是B细胞可恢复这些异常即出现血压升高和血管损害，提示了T细胞参与血压升高及血管损伤。除此之外，在RAG-1-/-小鼠中，大剂量的Ang-II仅可致收缩压升高到135mmHg左右，说明在缺乏氧化应激及炎症信号的情况下，即使最大剂量的Ang-II刺激也仅仅使血压升高至高血压前期水平。3.T细胞激活的机制大量研究表明，T细胞在高血压病中导致血压升高、血管功能障碍及肾脏损害的可能机制是直接或间接刺激其它细胞释放细胞因子或募集其它炎性细胞引起前炎性反应，而这种前炎性反应即可促进高血压的进展，从而加剧高血压心肌纤维化及血管重构，导致血管和肾脏功能受损。Th1细胞产生IFN-γ、IL-2、TNF-α和TNF-β，而Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10和TGF-β。有学者发现TNF-α拮抗剂依那西普在Ang-II相关高血压中可预防高血压和血管功能障碍的发生[14]，此外，还发现其在盐敏感高血压中可预防肾脏损害的发生[15]，因此推断Th1相关细胞因子在高血压中起了一定作用。最近的研究还发现Th17细胞——独立于Th1和Th2细胞之外，既可促进又可抑制炎症反应的一种细胞毒性T细胞，可产生IL-17[16]。这种新型细胞因子被证实可以诱导细胞因子和粘附因子表达[17]，从而促进其他炎症细胞进入组织，因此推断其是参与高血压进程中重要的细胞因子。4.Treg在高血压中的作用4.1Treg的生理特性及作用机制调节性T细胞是一组具有免疫抑制功能的T细胞亚群，CD4+CD25+Treg为其家族中最主要的一群，是具有免疫负调节作用的T细胞亚群，在维持自身免疫耐受和免疫稳态的过程中有着不可替代的作用[18]。Treg具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能，其特征性标志为转录因子FoxP3，很大程度上控制着Treg的显型和功能[19]。除了抑制T细胞，Treg还可抑制树突状细胞和巨噬细胞[20]。目前对于Treg作用机制的认识主要有以下几点：1.通过下调共刺激因子CD80和CD86的表达从而抑制树突状细胞的成熟和功能。2.通过产生抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β[21]。3.通过颗粒酶-B和穿孔素途径杀伤其它免疫细胞。另外，目前认为细胞外ATP产生的腺苷可抑制IL-6表达同时促进TGF-β分泌[22]，从而达到抑制效应T细胞且增强Treg增殖的目的。34.2Treg在高血压中的作用为了探讨Treg的免疫抑制作用在Ang-II相关高血压中的益处，Kvakan等人[23]将Treg移植至Ang-II浸润的大鼠，结果发现虽然血压较对照组（仅有Ang-II浸润）无差异但心脏肥大及心脏纤维化的情况有所改善，且TNF-α表达和免疫细胞浸润即心脏炎症表现显著减轻,说明Treg介导的心脏保护作用独立于血压调节的效应。该研究还发现实验组活化T细胞的数量和对照组相近，因此推测可能的机制为移植的Treg仅抑制了心脏中免疫细胞的激活和其从外周淋巴结向心脏迁移。本实验另一个重要的发现是Treg带来心脏形态学改善的同时还改善了心脏电重塑，主要表现为不易诱导出室性心动过速。该实验对高血压相关心脏损害的发病机制提出了新的观点，再次强调了高血压的发病是由免疫介导的和具有促炎特性，且提示了免疫调节可能成为治疗的新手段。5.新生抗原的形成高血压激活免疫应答的机制仍不明确，但可能与新生抗原形成刺激T细胞免疫有关，因此，探讨其形成的机理对高血压的预防和治疗都是有意义的。新生抗原的产生是由于氧化修饰的蛋白、核酸等暴露在基膜下诱导细胞死亡和释放细胞内抗原。在这里需要特别提到的就是热休克蛋白（HSP），目前的观点认为其在免疫反应中可能起着转运抗原肽的作用。不同表型的HSP具有不同的免疫学特性，且可以诱导T细胞产生抗炎特性[24]。早在20年前，就有研究发现HSP在高血压动物的肾脏中表达增加[25]，而且，其在高血压人群的淋巴细胞中表达也是增加的[26]。而有关HSP在高血压中更深入的作用机制仍有待进一步研究。6.免疫调节在高血压治疗中的作用非特异性免疫抑制剂地塞米松以及T、B细胞增殖抑制剂麦考酚酸吗乙酯（MMF）在dTGR中均可改善肾脏损害，但没有显著的降低血压效应[27]。除了非特异性阻断淋巴细胞激活，阻断细胞因子及其受体也有重要意义。目前已经证实TNF-α拮抗剂依那西普可预防Ang-II导致的血压升高和血管超氧化物的产生[28]，在盐敏感高血压中虽不能导致血压下降但可以预防肾脏损伤。高血压时刺激免疫细胞在肾脏浸润，某些时候，免疫抑制剂可在降低血压的同时减少肾脏损害。NF-kβ抑制剂姜黄素可预防肾切除术大鼠的肾脏炎症反应、进展性肾脏衰竭和蛋白尿[29]。目前较常应用的降压药物如他汀类、ACEI/ARB类及醛固酮在高血压模型中均可阻断肾脏炎症反应从而提供了降压、降脂之外的益处[30]。综上所述，T细胞参与高血压的发病机制如下：首先，刺激作用于中枢神经系统激活血管及肾脏的交感神经引起适度的血压升高，并由此导致新生抗原形成和T细胞激活，从而引起炎性反应，主要表现为细胞粘附因子、趋化因子、生长因子及Ang-II等的表达，而这些因子通过一系列反应，引起靶器官如心脏、肾脏、血管的炎症反应，导致血管和心脏重构，致使高血压疾病进展。当缺乏治疗干预时，最初的轻度血压升高就会进展成终末期显著的血压升高[31]，由此解释了高血压前期进展至临床高血压的疾病进程。7.展望目前，越来越多的证据表明免疫系统特别是T细胞激活在高血压发病机制中的作