9-浅谈化学对照品的标化与使用

1浅谈化学对照品的标化与使用浙江省食品药品检验研究院2013年11月27～29日2主要内容•一、药品标准物质的介绍•二、化学对照品的技术标定要点•三、药品标准物质使用的注意事项•四、我院化学工作对照品标定的简介•五、我院对注册及日常检验对照品使用的相关规定•六、CDE审评对照品要求3一、药品标准物质的介绍1、定义标准物质referencematerial具有一种或多种足够均匀和很好确定了的特性，用以校准测量装置、评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质。药品标准物质PharmaceuticalsReferenceStandards是指供国家法定药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。化学药品标准物质（化学对照品）ChemicalReferenceSubstance系指专供物理和化学测试时用来与供试药品进行对照的物质，其纯度适合于使用要求并为质量均一的实物样品。42、对照品的制备管理机构机构地点品种数用途世界卫生组织化学对照品协作标化中心瑞典219国际药典欧洲药品质量管理局（EDQM&HealthCare）法国斯特拉斯堡2020欧洲药典美国药典委员会美国马里兰州Rockville市2000USP-NF,其他Centralcontrollaboratory印度加尔各达678印度药典英国药典委员会实验室英国伦敦549英国药典日本药典委员会（SJP）日本大阪202日本药局方JapanesePharmaceuticalCodex中国药品生物制品检定所北京市崇文区天坛西里2#化学对照品1600中国药典化药1000国家药品标准中药~400抗生素~115麻醉药~55对照药材600生物标准品~200生物制品~110抗生素~37其它~4653、化学药品标准物质的分类⑴按来源不同分类⑵根据测定方法和使用对象不同分类⑶按使用要求不同分类⑷按用途不同分类⑸按药品使用对象分类6⑴按来源分类国际化学标准物质InternationalChemicalReferenceSubstanceWHO，InternationalPharmacopoeia美国药典标准物质USPReferenceStandardsUSPC，USP欧洲药典标准物质Ph.Eur.ReferenceStandardsEDQM，EP日本药局方标准物质JPReferenceStandardsPMRJ，JP国家药品标准物质StatePharmaceuticalsReferenceStandardsNICPBP，ChP7USPReferencestandards2800Apigenin…85itemsPowderedAsianGinsengExtract….25items8EDQMReferencestandards2300Camphor…54itemsSennaextract….4items9PMRJReferencestandards327BerberinChloride,Baicalin….18items10StatePharmaceuticalsReferenceStandards11⑵根据测定方法和使用对象不同分类①生物标准物质②化学标准物质（化学对照物质）12①生物标准物质（标准品）◆生物标准物质是首先建立的一类标准物质，最先用于控制药品的质量。以它为标准，采用生物检定手段，凭药物的生理活性来进行药品有效成分的定性定量工作。◆根据当时的历史条件，对很多药品如一些天然药物、内分泌类药物及一些生物制品中的有效成分了解很少，没能提制成纯品，或对其理化性质不完全清楚，即使理化性质和结构已经清楚，也无适当的理化方法来检查其质量。◆随着科学的不断发展，新技术和新方法日益增多，对此类物质性质的了解不断深入，有些生物检定由于它的局限性和复杂性，客观上也需要用化学分析法来代替。13②化学标准物质（对照品）◆又称化学对照物质、化学对照品，当被试药品的结构已知，性质明确，以物理或化学方法进行质量检验时需要用到的对照的实物称为化学对照物质。◆化学对照物质是在供试药品的结构、性质完全清楚的基础上作为一个对照比较的实物而使用的。◆从化学对照物质的定义上来说，它是指专供物理和化学测试时用于与供试药品进行对照的物质，其纯度适合于使用要求并且质量均一的实物样品。14⑶按使用要求不同分类①国际化学对照品②国家化学对照品③工作化学对照品15①国际化学对照品◆是一级标准物质，由WHO指定专门的协作研究中心负责制备，经WHO的专家委员会讨论通过后，由WHO的总干事颁布。◆国际化学对照品是各国承认的，或至少是成员国承认的。◆建立国际化学对照品的范围包括：ⅰ.国际药典中规定作为含量测定及其他检验用的许多化学对照品；ⅱ过去作为国际生物标准物质而现在完全可用化学法代替检验的化学对照品；ⅲ其他要求作为研究工作用的化学对照品。16②国家化学对照品◆通常是由某一国家根据需要在其国内自行建立的，如各国国家药典中收载的标准物质，它们都是法定的。◆我国国家化学对照物质则根据国家药品标准（包括中国药典和和国家食品药品监督管理局颁布的药品标准)的需要，由中国药品生物制品检定所负责统筹建立。◆当化学原料药或其制剂标准中采用了某种方法，该方法需要对照物质进行对照时，就需要建立化学对照品。◆中国药品生物制品检定所发放的对照品仅供相应的国家药品标准使用，其用途在对照品包装标签和使用说明书中有明确说明。17③工作化学对照品◆是指在一定范围内使用而建立的化学对照物质，根据工作的需要．与国际化学对照品或国家化学对照品进行对比。◆它涉及范围小于前二者，且往往是在依据前两种化学对照品之一来建立的，其可靠性由有关工作部门负责。如：省所标化的工作对照品18⑷根据用途不同分类◆鉴别用化学对照品：红外光谱、紫外光谱、薄层色谱、液相色谱◆纯度或杂质检查用化学对照品：系统适用性试验用杂质对照物质或混合对照物质、有关物质、溶出度等◆含量测定用对照品：有效成分◆校准仪器用对照品：熔点、溶出度•熔点标准品：为一系列具有不同熔点的标准物质，用于熔点温度计的校正。•溶出度校正片：用于溶出度仪的校正及实验操作技术的校正。19⑷根据用途不同分类1IdentificationbyIR2IdentificationbyTLC3Identificationbymeltingpoint3AIdentificationbydepolymerisation4Identificationbyliquidchromatography4AIdentificationbypeptidemapping5Identificationbyelectrophoresis5AIdentificationbySEC6IdentificationbyGC7IdentificationbyNMR8IdentificationbyUVorcolorimetry8ATestforrelatedsubstancesbyUVorcolorimetry9TestforrelatedsubstancesbyTLC10TestforrelatedsubstancesbyLC11TestforrelatedsubstancesbySEC12Testforrelatedsubstancesbyelectrophoresis13TestforrelatedsubstancesbyGC14AssaybyUVorcolorimetry15Assaybyliquidchromatography15AAssaybySEC16AssaybyGC17Microbiologicalassay18Bioassay19Immunoassay19AChromogenicsubstrateassay20Assaybyvolumetrictitration20AAssaybyhydrolysisrate21Generalmethods22Otherpurpose20⑸化学对照品按药品使用对象分类化学对照品中药化学对照品抗生素化学对照品麻醉药品化学对照品214、国家药品标准物质的标定⑴法规背景《药品管理法》第三十二条规定：国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。《药品注册管理办法》第一百四十条规定：中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质。中国药品生物制品检定所可以组织有关的省、自治区、直辖市药品检验所、药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质。22⑵标定模式用途USPWHOEP中国含量测定3个实验室根据药典方法协作标定含量，根据吸湿性试验确定用法至少3个实验室至少5个实验室企业/药检所/中检院或协作标定限度检查3个实验室根据药典的方法标定确定含量无说明含量低于95.0%需要进行协作标定企业（药检所）/中检院系统适用性确证成分，以保证可用性无说明EDQM&Healthcare企业（药检所）/中检院鉴别确证成分，以保证可用性至少一个实验室EDQM&Healthcare企业（药检所）/中检院23⑶协作标定实验室的选择EPUSPWHO中国EDQMUSPKvalitetskontrollaboratoriet（ApoteketAB）中检院各国药品检验所FDASektionKemiskasubstanser（ApoteketAB）地方药检所药典专家的实验室加拿大卫生部SektionLäKemidelsanalys（ApoteketAB）生产企业在欧洲上市的药厂实验室供应商WHOcollaboratingCenterforCRS（ApoteketAB）其他机构非欧盟实验室(FDA/WHO/USP/TGA）其他志愿实验室提供原料的药厂实验室合同实验室24⑴稳定性⑵均匀性⑶准确性5、药品标准物质的基本要求25⑴稳定性稳定性是指标准物质在规定的时间和环境条件下，其特性量值保持在规定范围内的能力。影响稳定性的因素有：光、温度、湿度等物理因素；分解、化合等化学因素和细菌作用等生物因素。稳定性---表现在：固体物质不风化、不吸水、不分解、不氧化；液体物质不产生沉淀、不吸水、不发霉；气体和液体物质对容器内壁不腐蚀、不吸附等等。（物理和化学变化）稳定性研究：为保证对照品长期使用的可靠性。根据该物质的已知物理化学性质和稳定性数据，通常采用再检测程序进行监测。对照品在储存期间需要进行定期稳定性监测。26⑵均匀性•均匀性是物质的一种或几种特性具有相同组分或相同结构的状态。•均匀性指的是物质各部分之间特性量值的差异不能用实验方法检测出来。这样，均匀性的实际概念就包括物质本身的特性和所用的计量方法的某些参数，例如计量方法的精密度(标准偏差)和试样的大小(实验取样量)等。•标准物质的均匀性是对给定的取样量而言。27⑶准确性准确性是指对照品具有准确计量的特性。当用计量方法确定标准值时，标准值是被鉴定特性量之真值的最佳估计。28二、化学对照品的技术标定要点1、标准的检索与确定2、化学对照品的原料来源3、原料的质量检验性状鉴别干燥失重/水分残留溶剂炽灼残渣含量测定化学对照品技术标定的典型过程检查纯度291、标准的检索与确定⑴该化学对照品各国药典收载情况：BP、EP、USP、JP⑵该化学对照品国内外药品标准收载情况：ChP、进口注册、国家标准⑴该化学对照品标化的标准依据和具体方法；⑵该化学对照品适用的药品标准（用途）。检索：确定：302、化学对照品的原料来源⑴一般由生产企业提供，需同时提供下列资料：①原料的检验报告（包括试验方法、试验数值、试验重复次数、光谱和色谱图等有关资料）；②原料稳定性的实验数据或研究资料；③原料引湿性研究结果或引湿性说明；④原料有关的安全性资料。31⑵化学对照品的质量要求质量要求用途USPWHOEDQM中国含量测定大于99.5％大于99.5％一批合格原料大于99.5％或一批合格原料限度检查大于98％大于90%不低于90.0%大于90%（TLC）大于95%（LC等）系统适用性根据具体情况根据具