RAAS与充血性心力衰竭

心力衰竭的理论与实践举例患者，女，68岁，12年前，发作“急性下壁心肌梗死”，8年前，再发“急性正后壁心肌梗死”，冠脉造影示“三支病变”。8年来，劳力性呼吸困难。2个月来，呼吸困难加重，夜间不能平卧。查体：双肺闻及水泡音，叩诊心界扩大，肝肋下触及，双下肢水肿。临床表现左心症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰临床表现左心体征：心脏扩大心率增快奔马律收缩期杂音肺啰音临床表现右心体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征临床表现全心左心衰＋右心衰由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。心脏能力减损CO↓静脉淤血动脉灌注不足心脏功能的生理基础心排血量心肌收缩力前负荷（舒张期容量）后负荷（射血阻抗）心率心室收缩运动的协调性心脏机械结构的完整性心脏横切面图漂浮导管示意图心力衰竭的血流动力学基础LVDP或左室充盈压18mmHg；RVDP或右室充盈压10mmHg，即为心力衰竭心力衰竭的血流动力学基础血流动力学的变化（CO↓，LVEP↑）是心力衰竭临床症状的基础。（过去治疗心衰的目标）心室重塑（心室结构的变化）心衰发生发展的基础。（现代治疗心衰的目标）肺水肿的发病机理左室造影（正常）左室造影——室壁运动减弱，室壁瘤形成心肌重塑（remodeling）心力衰竭的发生机理前向性与后向性心力衰竭的病理生理图解心力衰竭左心室收缩末容量↑左心室舒张末容量↑左心室舒张末压力↑左心房压力↑肺动脉压力↑肺毛压↑肺充血、肺水肿缺氧射血分数↓心排血量↓外周灌注不足冠状动脉灌注不足心源性休克后向性衰竭前向性衰竭病因(一)基本病因1.心肌负荷过重2.心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）病因(二)诱发因素感染病因体力、精神负荷过重病因妊娠分娩病因心律失常病因输液过多、过快CHF的治疗模式心肌收缩力降低(心肾模式)——40-60年代——洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)——70-80年代——血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)——90年代——ACEI,β-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡治疗CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率三套车负重＋加鞭（正性肌力药物）负重＋减速（负性肌力药物）轻装＝加速（扩血管药物）心力衰竭——神经激素异常长期神经激素激活细胞因子水、钠潴留水肿肺充血血流动力学异常冠脉及全身血管收缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死心肌重塑和功能恶化进展疾病进展生存率降低血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺毒性作用心肌细胞凋亡过度氧化Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.ReceptorLOCALANGIISYNTHESISISINDEPENDENTOFACEBLOCKADEOFRASANGIOTENSINIANGIOTENSINOGEN(LIVER)AT1AT2ANGIOTENSINIIACEINHIBITORVALSARTANAT1RECEPTORBLOCKERRENININHIBITORBRADYKININPEPTIDESCHYMASEACEI治疗CHF的适应症所有因心室收缩功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）无症状的左室功能不全(EF35-40%)有液体潴留者与利尿剂合用临床应用结果(1)CONSENSUS(1987)6个月所有原因死亡降低40%，12个月死亡降低31%。NYHA改善，心脏缩小，减少其他药物应用V-HeFTII（1991）2年enalapril使所有原因死亡降低28%临床应用结果(2)SOLVD治疗(1991)41个月降低所有原因死亡16%降低死亡和心衰住院风险26%SOLVD预防(1992)降低死亡和症状心衰发生的风险29%ROLEOFAT1ANDAT2RECEPTORSVASOCONSTRICTIONVASCULARPROLIFERATIONALDOSTERONESECRETIONCARDIACMYOCYTEPROLIFERATIONINCREASEDSYMPATHETICTONEVASODILATIONANTIPROLIFERATIONAPOPTOSISAT1AT2ANGIOTENSINIIAT1受体拮抗剂应用024681012141618死亡猝死停药事件发生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，随访555天AT1受体拮抗剂应用仅可作为因血管神经性水肿或剧咳不能耐受ACEI治疗病人的替代药物可产生与ACEI类似的副作用，如低血压、肾功恶化及高钾交感神经活化的作用NE水平增高αβ受体兴奋细胞钙超载氧化应急心率、收缩力及负荷增加心肌肥厚低血钾肾灌注压降低心肌细胞凋亡坏死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活肾上腺素能的激活CNS交感冲动输出↑肾脏及血管的交感活性↑α1受体心脏交感活性↑β1受体β2受体心室重塑血管收缩钠潴留b1受体a1受体心室重构b2受体交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilolb受体阻断剂治疗心衰的机制Packer,AHA2000β-阻滞剂治疗CHF的机制（一）使衰竭心肌β-受体密度上调，恢复CA敏感性纠正交感支配不均引起室壁运动不协调，改善心肌弛缓、充盈与顺应性抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应β-阻滞剂治疗CHF的机制（二）降低血CA，改善CA长期增高所致代谢和心血管损害降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用卡维地洛的作用机理血管紧张素Ⅱ心脏交感神经活性↑α1受体β1受体β2受体心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化心室重塑血管收缩治疗CHF治疗目的改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率强心洋地黄甙的应用地高辛(Digoxin)西地兰应用利尿剂、ACEI、β-阻滞剂联用用于CHF伴有快速房颤病人的心室率强心β-受体激动剂多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安力农米力农PROMISE临床试验NYHAIII、IV级，EF35%米力农1000例结果：总死亡率↑28%心血管死亡率的危险性↑34%猝死危险性↑69%亚组结论：心功能越差，危险性越高试验提前终止PRIMEIIIIbupamine953例随访试验组347天，对照组363天死亡率试验组25%，对照组20%试验提前终止扩血管减前负荷——容量负荷（静脉血管扩张剂）硝酸甘油（静脉、贴膜）消心痛减后负荷——压力负荷（动脉血管扩张剂）酚妥拉明、压宁定肼苯哒嗪扩血管动静脉同时扩张硝普钠血管紧张素转化酶抑制剂ACEI醛固酮拮抗剂RALIS研究：n=1663，NYHAⅣ，安体舒通25mg/d与安慰剂，治疗24个月安体舒通降低死亡风险27%(p0.0002)降低心衰住院风险36%(p0.0002)降低死亡+住院联合风险22%(p0.0002)药物可被很好耐受,乳腺增生的发生率8-9%*NYHAⅣ病人使用小剂量安体舒通心排血量心肌收缩力前负荷（舒张期容量）后负荷（射血阻抗）心率强心剂利尿剂硝酸酯动脉扩张剂ACEI硝普钠抗心律失常药外科机械方法心脏移植（NYHAⅣ级，无不可逆性肝肾损害，存活期不足一年）左室修复成形术（室壁瘤切除，内膜补片，室壁折叠）骨骼肌动力心肌成形术左室机械辅助设备肌细胞移植心衰治疗的展望心肌重构—ACEI、β—blocker二酯酰酸甘油修饰剂蛋白激酶C3抑制剂心衰时分子生物学治疗手段基因治疗干细胞治疗谢谢