RAAS抑制剂与代谢异常的机制探讨

RAS抑制剂与代谢异常的机制探讨主要内容从现象到本质看RAS激活与代谢异常的相关性从基础到临床看RAS抑制剂改善代谢的作用Title合并下列情况的比例2-高血压：59.8%-血脂异常：42%-超重&：47.5%合并下列情况的比例3-高血压：65.8%-糖尿病：34.7%-肥胖*：13.7%合并下列情况的比例1-血脂异常：61.5%-糖代谢异常：23.4%(DM)，27.8%(IGT)-肥胖*：56%合并下列情况的比例4-高血压：59.2%-血脂异常：72.1%-糖尿病：17.6%%刘军,等.中华心血管病杂志.2013;41（12）：1050-1054JiLN,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2013;126,925.e11-925.e22.李剑虹等.中华流行病学杂志.2014；35（9）：977-980ZhaoS,etal.Atherosclerosis.2014;235:463-469DM：糖尿病；IGT：糖耐量受损；*BMI≥28kg/m2；&BMI≥24kg/m2代谢异常各组分之间通常合并存在代谢异常患者存在胰岛素抵抗比例高BonoraE,etal.Diabetes.1998;47(10):1643-4945.453.558.065.984.288.10102030405060708090100肥胖高胆固醇血症高血压糖耐量受损高甘油三脂血症低HDL-C胰岛素抵抗比例(%)横断面、前瞻性人群基础调查研究，纳入1000例40-49、50-49、60-69、70-79岁不同年龄段患者，每个年龄组125例，最后888例入组进行实验胰岛素抵抗与代谢异常发生率存在关联BonoraE,etal.Diabetes.1998;47(10):1643-49横断面、前瞻性人群基础调查研究，纳入1000例40-49、50-49、60-69、70-79岁不同年龄段患者，每个年龄组125例，最后888例入组进行实验。上图为225例体重正常的人群进行分析，其中95例未发展为代谢异常。HOMA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系；*不同HOMA-IR之间的趋势P值；Ɨ校正因素：性别、年龄、体重指数、体育锻炼、吸烟、饮酒和经济状况；NA：与协变量关系不明显未进行分析胰岛素敏感性越差，代谢异常发生率越高流行病学研究显示：代谢异常各组分之间通常合并存在代谢异常各组分具有“共同的土壤”——胰岛素抵抗流行病学：代谢异常患者存在胰岛素抵抗的比例高机制研究：胰岛素抵抗与代谢异常发生率存在关联Yourtextinhere现象Yourtextinhere本质胰岛素抵抗导致代谢异常的机制胰岛素抵抗内皮功能障碍代谢综合征糖尿病前期粥样硬化性心血管疾病和相关并发症2型糖尿病心血管风险逐渐增加胰岛素抵抗逐渐增加ReddyKJ,etal.JournalofCardiovascularMedicine.2010;11:633-647胰岛素抵抗与代谢异常各组分的关系如何？RaderDJ.TheAmericanJournalofMedicine.2007;120(3A):S12-S18胰岛素抵抗导致高血压的可能机制迟家敏主编.实用糖尿病学.第3版.北京：人民卫生出版社.2009中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014；6（7）：447-498KrugerDF.DiabetesEduc.2008;34Suppl3:60S-65S.β细胞功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的病理生理基础之一2型糖尿病患者血脂异常的可能机制TaskinenMR,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109Suppl2:S180-8.2型糖尿病患者小而密LDL形成机制2型糖尿病患者餐后脂代谢的变化•VLDL过度合成•LPL活性下降导致脂解作用下降•FFA升高导致LPL从富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)中解离，从而影响脂解作用•TRL残粒与肝脏的剩余受体的作用受损2型糖尿病患者餐后脂代谢异常机制2型糖尿病患者小而密LDL形成机制•肝脏合成VLDL和小肠吸收的乳糜微粒导致TRL增多•正常LDL(胆固醇酯多)，TRL升高后转化成富含甘油三酯的LDL，最后在HL的作用下水解成小而密的LDL胰岛素抵抗导致血脂异常的可能机制MooradianAD.NatureClinicalPracticeEndocrinology&Metabolism.2009;5(3)-150-159.VLDL-C数量增加和血TG水平升高导致HDL-C下降和小而密LDL升高的机制如下：•VLDL在CETP作用下将甘油三酯至HDL，同时将胆固醇转运至VLDL，导致富含甘油三酯HDL和富含胆固醇VLDL升高•富含甘油三酯HDL在LPL/HL作用下水解为ApoA-1增多，通过肾脏分解、排出•在CETP作用下将LDL胆固醇转运到VLDL，同时将甘油三酯转运至LDL，后者最后在LPL或LP作用下水解成小而密的LDLFFA：游离脂肪酸；TG：甘油三酯；ApoB：载脂蛋白B；VLDL：极低密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；SDLDL：小而密低密度脂蛋白；CE：胆固醇酯；LPL：脂蛋白酶；LP：肝脂肪酶RAS激活促进胰岛素抵抗胰岛素抵抗促进RAS激活RAS激活与胰岛素抵抗之间的“对话”胰岛素的两个主要信号途径：MAPK途径和PI3K途径J.A.Olivares-Reyesetal.MolecularandCellularEndocrinology2009;302:128–139MAPK途径：调节细胞增殖和生长PI3K途径PI3K途径：调节葡萄糖的摄取和利用PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶信号途径健康人群：RAS和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话KoSH,etal.CurrHypertensRep.2010;12(4):243-51.胰岛素抵抗激活RAS的机制胰岛素抵抗高胰岛素高血糖RAS激活AngⅡ↑HenriksenEJ.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2007;293(3):R974-80.RAS激活导致胰岛素抵抗的可能机制主要途径是抑制PI3K，激活MAPKZhouMS,etal.VascMed.2012Oct;17(5):330-41促进抑制胰岛素抵抗与RAS激活相互加剧LiuZQ.CurrentDiabetesReports2007,7:34–42高胰岛素水平激活RAS高血糖增加血管AngII的合成1胰岛素抵抗对RAS的作用2RAS系统激活加剧胰岛素抵抗抑制PI3K途径（主要途径）激活MAPK途径•RAS激活导致胰岛素水平升高•RAS激活，AngⅡ升高，通过抑制AT1受体介导的PI3K途径/胰岛素受体底物(IRS)/内皮型一氧化氮合酶途径加剧胰岛素抵抗•高胰岛素水平增加AngII的合成•高胰岛素水平激活MAPK途径导致细胞生长、促进内皮素合成主要内容从现象到本质看RAS激活与代谢异常的相关性从基础到临床看RAS抑制剂改善代谢的作用从基础到临床看RAS抑制剂改善代谢的作用•RAS抑制剂(缬沙坦)改善胰岛素抵抗、血糖和脂代谢•RAS抑制剂改善脂代谢指标•RAS抑制剂改善空腹血糖、胰岛素抵抗和葡萄糖转运活性•RAS抑制剂为血脂异常患者、代谢综合征患者和糖尿病患者的首选降压药物基础研究临床研究指南推荐RAS抑制剂改善肥胖鼠胰岛素抵抗纳入6-7周的鼠，限制喂养到8周时开始试验，按照替换分为偏瘦组和肥胖组，然后随机给以水(对照组3.0mk/kg)、卡托普利(50mg/kg)、维拉帕米(20mg/kg)或二者联合。治疗20小时后，行OGTT试验，喂养1g/kg葡萄糖，随机收集血压标本，测量血糖和胰岛素水平。上图为肥胖组数据23%16%glucose-insulinindex：是评估外围胰岛素对葡萄糖作用的间接指数，值越大表示胰岛素抵抗恶化*P0.05vs对照组对照组卡托普利+维拉帕维拉帕米卡托普利对照组卡托普利+维拉帕维拉帕米卡托普利PonteDB,etal.Metabolism.1998;47(8):982-987基础研究RAS抑制剂改善雄性大鼠脂代谢指标基础研究*P0.05vs模拟手术组和ACEI治疗组单侧肾切除组LDL-C(mmol/L)YangX,etal.Diabetes.2009;58:1518-1525.纳入300-350g雄性大鼠随机分为3组：模拟手术组(n=8)，单侧肾切除组(n=8)和单侧肾切除+ACEI组(n=8)，ACEI为赖诺普利，给药剂量为4mg/kg，观察期为10个月。单侧肾切除组+ACEI模拟手术组RAS抑制剂改善雄性大鼠脂代谢指标基础研究手术后时间手术后时间#P0.05,*P0.01vs模拟手术组和ACEI治疗组模拟手术组单侧肾切除组单侧肾切除+ACEI3个月大小的雄性鼠(300-350g)随机分为3组：模拟手术组(n=16)，单侧肾切除组(n=16)和单侧肾切除+ACEI组(n=16)，ACEI为赖诺普利给药剂量为4mg/kg，观察期为10个月ZhaoHL,etal.KidneyInternational.2008;74:467-477.RAS抑制剂降低雄性大鼠空腹血糖和改善肥胖鼠葡萄糖转运活性纳入6-7周的鼠，限制喂养到8周时开始试验，按照替换分为偏瘦组和肥胖组，然后随机给以水(对照组3.0mk/kg)、卡托普利(50mg/kg)、维拉帕米(20mg/kg)或二者联合。治疗20小时后，行OGTT试验，喂养1g/kg葡萄糖，随机收集血压标本，测量血糖和胰岛素水平。上图为肥胖组数据67%骨骼肌对2-脱氧葡萄糖吸收（pmol/mg/20min）ZhaoHL,etal.KidneyInternational.2008;74:467-477.PonteDB,etal.Metabolism.1998;47(8):982-987基础研究*P0.05vs对照组模拟手术组单侧肾切除组单侧肾切除+ACEI#P0.05,*P0.01vs模拟手术组和ACEI治疗3个月大小的雄性鼠(300-350g)随机分为3组：模拟手术组(n=16)，单侧肾切除组(n=16)和单侧肾切除+ACEI组(n=16)，ACEI为赖诺普利给药剂量为4mg/kg，观察期为10个月空腹血糖ARB改善胰岛素抵抗优于CCBYueYang,etal.Metabolism.2013Dec;62(12):1858-66.纳入5项研究(ARB：1项缬沙坦、2项氯沙坦、2项替米沙坦；CCB：1项非洛地平，1项硝苯地平，1项氨氯地平+西尼地平+阿折地平+贝尼地平、2项氨氯地平)进行荟萃分析，纳入352例血糖正常，接受ARB或CCB治疗至少8周的非糖尿病患者(联合ACEI者排除)，比较ARB和CCB对非糖尿病患者HOMA-IR作用HOMA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系ARB较CCB有效改善HOMA-IR指数临床研究NAVIGATOR:缬沙坦较安慰剂降低空腹血糖及糖负荷后2小时血糖01234560123456缬沙坦组(n=4631)安慰剂组(n=4675)缬沙坦组(n=4631)安慰剂组(n=4675)空腹血糖（mmol/L）糖负荷后2小时血糖（mmol/L）组间P0.01组间P0.0016.46.36.26.16.00随访（年）随访（年）空腹血糖糖负荷后2小时血糖9.89.49.08.68.20TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访5年。排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。临床研究14%新发糖尿病风险新发糖尿病风险23%Value：前瞻性、多国、随机、双盲、活