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★结核病◆结核病是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺结核最常见。[病因]结核菌属于分支杆菌属，具抗酸性，为需氧菌，革兰染色阳性，抗酸染色呈红色。分裂繁殖缓慢，在固体培养基上需4～6周才出现菌落。结核杆菌可分为4型：人型、牛型、鸟型和鼠型，对人类致病的主要为人型和牛型，其中人型是人类结核病的主要病原体。[流行病学]1．传染源开放性肺结核患者是主要传染源，正规化疗2~4周后，随着痰菌排量减少而传染性降低。2．传播途径呼吸道为主要传染途径，小儿吸人带结核菌的飞沫或尘埃后即可引起感染，形成肺部原发病灶。少数经消化道传染者，产生咽部或肠道原发病灶；经皮肤或胎盘传染者少见。3．易感人群生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后等是人群结核病高发的原因。新生儿对结核菌非常易感。◆儿童发病与否主要取决于：(1)结核菌的毒力及数量。（2）机体抵抗力的强弱：患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。(3)遗传因素：与本病的发生有一定关系。单卵双胎儿结核病的一致性明显高于双卵双胎儿；亚洲人种(主要为菲律宾)发病率最高，白人最低；身材瘦长者较矮胖者易感。另外，经研究发现组织相容性抗原(HLA)与结核病密切相关，特别是有HLA—BW35抗原者发生结核病的危险性比一般小儿高7倍。◆[发病机制]小儿初次接触结核杆菌后是否发展为结核病，主要与机体的免疫力，细菌的毒力和数量有关，尤其与细胞免疫力强弱相关。机体在感染结核菌后，在产生免疫力的同时，也产生变态反应，均为致敏T细胞介导的，是同一细胞免疫过程的两种不同表现。1．细胞介导的免疫反应巨噬细胞吞噬和消化结核杆菌，并将特异性抗原传递给辅助T淋巴细胞(CD4+细胞)，巨噬细胞(主要为树突状细胞)分泌IL-12，诱导CD4+细胞向THl细胞极化，分泌和释放IFN—γ。IFN—γ进一步促进单核细胞聚集、激活、增殖和分化，产生大量反应性产物、释放氧化酶和消化酶及其他杀菌素，以便吞噬和杀灭更多的结核杆菌。IFN—γ增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL、CB8+细胞)和自然杀伤(NK)细胞的活性，溶解已吞噬结核杆菌和受抗原作用的巨噬细胞。上述细胞免疫反应，可最终消灭结核杆菌，但亦可导致宿主细胞和组织破坏。当细胞免疫反应不足以杀灭结核杆菌时，结核杆菌尚可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。2．迟发型变态反应是宿主对结核菌及其产物的超常免疫反应，亦由T细胞介导，以巨噬细胞为效应细胞。在一定条件下，如局部聚集的抗原量较低时，这种反应有利于预防外源性再感染和在局部扑灭血源播散结核杆菌，但在大多数情况下，由于迟发型变态反应直接和间接作用，引起细胞坏死及干酪样改变。甚至形成空洞。◆感染结核杆菌后机体可获得免疫力，90％可终生不发病；5％因免疫力低下当即发病，是为原发性肺结核。另5％仅于日后机体免疫力降低时才发病，称为继发性肺结核，是成人肺结核的主要类型。初染结核杆菌除潜匿于胸部淋巴结外，亦可随感染初期菌血症转到其他脏器，并长期潜伏，成为肺外结核(extrapulmonarytuberculosis)发病的来源。◆[诊断]力求早期诊断。包括发现病灶，决定其性质、范围和是否排菌，并确定其是否活动，以作为预防和治疗的根据。(一)病史1．中毒症状有无长期低热、轻咳、盗汗、乏力、食欲减退、消瘦等。2．结核病接触史应特别注意家庭病史，肯定的开放性结核病接触史对诊断有重要意义，年龄愈小，意义愈大。3．接种史接种卡介苗可能提高对结核病的抵抗力，应仔细检查患儿左上臂有无卡介苗接种后疤痕。4．有无急性传染病史，特别是麻疹、百日咳等可使机体免疫功能暂时降低，致使体内隐伏的结核病灶活动、恶化，或成为感染结核病的诱因。5.无结核过敏表现如结节性红斑、疱疹性结膜炎等。(二)结核菌素试验小儿受结核感染4～8周后，作结核菌素试验即呈阳性反应。其发生机制主要是由于致敏淋巴细胞和巨噬细胞积聚在真皮的血管周围，分泌THl类细胞因子IFN-γ，诱发炎症反应血管通透性增高，在注射局部形成硬结所致。结素反应属于迟发型变态反应。1．试验方法：常用的结核菌素皮内试验为皮内注射0．1ml含5个结核菌素单位的纯蛋白衍化物(PPD)。一般注入左前臂掌侧面中下1／3交界处皮内，使之形成直径为6～10mm的皮丘，48～72小时后观测反应结果，测定局部硬结的直径，取纵、横两者的平均直径来判断其反应强度。硬结平均直径不足5mm为阴性，5~9mm为阳性(+)；l0~19mm为中度阳性(++)，≥20mm为强阳性(+++)，局部除硬结外，还有水肿、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为极强阳性反应(++++)。若患儿结核变态反应强烈如患疱疹性结膜炎，结节性红斑或一过性多发性结核过敏性关节炎等，宜用1个结核菌素单位的PPD试验，以防局部的过度反应及可能的病灶反应。2，临床意义●(1)阳性反应见于：①接种卡介苗后；②年长儿无明显临床症状仅呈一般阳性反应，表示曾感染过结核杆菌；③婴幼儿尤其是未接种卡介苗者，阳性反应多表示体内有新的结核病灶。年龄愈小，活动性结核可能性愈大；④强阳性反应者，示体内有活动性结核病；⑤由阴性反应转为阳性反应，或反应强度由原来小于10mm增至大于10mm，且增幅超过6mm时，示新近有感染。由于广泛推行卡介苗接种，结核菌素试验的诊断价值受到一定限制。非结核分支杆菌感染也可致PPD皮试阳性。●接种卡介苗与自然感染阳性反应的主要区别接种卡介苗后自然感染硬结直径多为5～9mm多为10-15mm硬结颜色浅红深红硬结质地较软、边缘不整较硬、边缘清楚阳性反应持续时间较短，2~3天即消失较长，可达7～10天以上阳性反应的变化有较明显的逐年减弱倾向，一般于3～5年内逐渐消失短时间内反应无减弱倾向，可持续若干年，甚至终身●(2)阴性反应见于：①未感染过结核；②结核迟发性变态反应前期(初次感染后4—8周内)；③假阴性反应，由于机体免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重结核病；急性传染病如麻疹、水痘、风疹、百日咳等；体质极度衰弱者如重度营养不良，重度脱水，重度水肿等，应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗时；原发或继发免疫缺陷病；④技术误差或结核菌素失效。(三)实验室检查1．结核杆菌检查从痰、胃液(婴幼儿可抽取空腹胃液)、脑脊液、浆膜腔液中找到结核杆菌是重要的确诊手段。采用厚涂片法或荧光染色法检查结核杆菌的阳性率较高。结核杆菌L型是结核杆菌在形态、结构、染色等方面的一种变异型，可引起无反应性结核病，易通过胎盘感染胎儿，治疗效果不佳。此型结核杆菌抗酸染色不易被发现，常规方法难于培养，故建立L型菌培养分离技术对结核病的诊断有重要实用价值。2．免疫学诊断及分子生物学诊断(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)：用于检测结核病人血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核杆菌抗体，可作为结核病辅助诊断指标之一。该项诊断关键在于所用抗原应具有特异性和强的免疫原性。近十多年来纯化抗原有了较大进展，提高了诊断的可靠性。(2)酶联免疫电泳技术(ELIEP)：是将ELISA与电泳结合起来的一项免疫技术，是对各种结核性疾病较为可靠的血清学诊断方法。(3)DNA探针：用基因探针技术和分支杆菌DNA放大和杂交技术，能快速检测结核杆菌。(4)聚合酶链式反应(PCR)：选择性地扩增对结核杆菌复合物有特异性的MP—B64蛋白质的编码基因片断，以快速诊断结核病。临床应用的最大问题是假阳性和假阴性，关键在于试剂的标准化、操作的规范化及建立质控管理体系。(5)线条DNA探针杂交试验：将不同寡聚核苷酸探针固定在硝酸纤维膜上，与PCR扩增产物杂交反应，以诊断多耐药结核病(multidrugsresistanttuberculosis，MDR—TB)。◇3．血沉多增快，结合临床表现及X线检查可协助判断结核病的活动性。(四)结核病影像学诊断1．X线检查胸部X线检查是筛查小儿结核病不可缺少的重要手段，除正前位胸片外同时应拍侧位片。可检出结核病灶的范围、性质、类型、活动或进展情况。重复检查有助于结核与非结核疾患的鉴别，亦可观察治疗效果。2．计算机断层扫描胸部CT检查对肺结核的诊断及鉴别诊断很有意义，有利于发现隐蔽区病灶。特别是高分辨薄切CT可显示早期(2周内)粟粒性肺结核，≥4mm的肺门纵隔淋巴结。淋巴结的钙化显示率也高于X线放射学检查。3．磁共振影像(MRl)目前在结核病领域主要用作结核病与非结核病的鉴别诊断。(五)其他辅助检查1．纤维支气管镜检查有助于支气管内膜结核及支气管淋巴结结核的诊断。2．周围淋巴结穿刺液涂片检查可发现特异性结核改变，如结核结节或干酪性坏死，有助于结核病的诊断和鉴别诊断。3．肺穿刺活检或胸腔镜取肺活检病理和病原学检查，对特殊疑难病例确诊有帮助。◆[治疗]（一）一般治疗注意营养，选用富含蛋白质和维生素的食物。有明显结核中毒症状及高度衰弱者应卧床休息。居住环境应阳光充足，空气流通。避免传染麻疹、百日咳等疾病。一般原发型结核病可在门诊治疗，但要填报疫情，治疗过程中应定期复查随诊。(二)抗结核药物治疗目的是：①杀灭病灶中的结核菌；②防止血行播散。治疗原则为：①早期治疗；②适宜剂量；③联合用药；④规律用药；⑤坚持全程；⑥分段治疗。1．目前常用的抗结核药物可分为两类：(1)杀菌药物：①全杀菌药：如异烟肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampin，RFP)。对细胞内外处于生长繁殖期的细菌及干酪病灶内代谢缓慢的细菌均有杀灭作用，且在酸性和碱性环境中均能发挥作用；②半杀菌药：如链霉素(streptomycin，SM)和吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)。SM能杀灭在碱性环境中生长、分裂、繁殖活跃的细胞外的结核菌；PZA能杀灭在酸性环境中细胞内结核菌及干酪病灶内代谢缓慢的结核菌。(2)抑菌药物：常用者有乙胺丁醇(etharbbut01，ENB)及乙硫异烟胺(ethionamide，HH)。2．针对耐药菌株的几种新型抗结核药(1)老药的复合剂型：如Rifamate(内含INH150mg和RFP300mg)；Rifater(内含INH，RFP和PZA)等。(2)老药的衍生物：如Rifapentine是一种长效利福霉素的衍生物，对利福霉素以外的耐药结核分枝杆菌有较强的杀菌作用。(3)新的化学制剂：如力排肺疾(Dipasic)，是一种独立合成的新抗结核药，是耐受性较好的INH类制品，可延迟INH的抗药性。3．抗结核药的使用。●药物剂量(kg／d)给药途径主要副作用全杀菌药异烟肼(INH或H)l0mg(≤300mg／d)口服(可肌注，静点)肝毒性，末梢神经炎，过敏，皮疹和发热利福平(RFP或R)10mg(≤450mg／d)口服肝毒性、恶心、呕吐和流感样症状半杀菌药链霉素(SM或S)20—30mg(≤0．75g／d)肌注Ⅷ颅神经损害、肾毒性、过敏、皮疹和发热吡嗪酰胺(PZA或Z)20—30mg(≤0．75g／d)口服肝毒性，高尿酸血症，关节痛，过敏和发热抑菌药乙胺丁醇(EMB或E)15～25mg口服皮疹，视神经炎乙硫异烟胺(ETH)10～15mg口服胃肠道反应，肝毒性，末梢神经炎，过敏丙硫异烟胺皮疹，发热卡那霉素15—20mg肌注肾毒性，Ⅷ颅神经损害对氨柳酸150-200mg口服胃肠道反应，肝毒性，过敏，皮疹和发热◆4，化疗方案(1)标准疗法：一般用于无明显自觉症状的原发型肺结核。每日服用INH，RFP和(或)EMB，疗程9～12个月。(2)两阶段疗法：用于活动性原发型肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。①强化治疗阶段：联用3—4种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌，防止或减少耐药菌株的产生，为化疗的关键阶段。在长程化疗时，此阶段一般需3--4个月。短程疗法时一般为2个月。②巩固治疗阶段：联用2种抗结核药物，目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效，防止复发，在长程疗法时，此阶段可长达12～18个月；短程疗法时，一般为4个月。(3)短程疗法：直接监督下服药与短程化疗是WHO治愈结核病人的重要策略。作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内