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养性维生素D缺乏★(一)营养性维生素D缺乏性佝偻病是由于儿童体内维生素D不足使钙、磷代谢紊乱，产生的一种以骨骼病变为特征的全身慢性营养性疾病。典型的表现是生长着的长骨干骺端和骨组织矿化不全，维生素D不足使成熟骨矿化不全，则表现为骨质软化症。佝偻病也同时有骨质软化症，长骨与生长板同时受损。婴幼儿，特别是小婴儿，生长快、户外活动少，是发生营养性维生素D缺乏性佝偻病的高危人群。因我国冬季较长，日照短，北方佝偻病患病率高于南方。[维生紊D的生理与调节]1，维生素D的来源维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，前者存在于植物中，后者系由人体或动物皮肤中的7—脱氢胆固醇(7—HDC)经日光中紫外线的光化学作用转变而成。婴幼儿体内维生素D的来源有三个：①母体—胎儿的转运胎儿可通过胎盘从母体获得维生素D，胎儿体内25—OHD3的贮存可满足生后一段时间的生长需要。早期新生儿体内维生素D的量与母体的维生素D的营养状况及胎龄有关。②食物中的维生素D是婴幼儿维生素D营养的外源性来源。天然食物中，包括母乳，维生素D含量较少，谷物、蔬菜、水果几乎不含维生素D。肉和鱼中维生素D含量很少。随强化食物的普及，婴幼儿可从这些食物中获得充足的维生素D。③皮肤的光照合成是人类维生素D的主要来源。人类皮肤中的7—脱氢胆骨化醇，是维生素D生物合成的前体，经日光中紫外线照射(290～320nm波长)，变为胆骨化醇，即内源性维生素D3。皮肤产生维生素D3的量与日照时间、波长、暴露皮肤的面积有关。皮肤的光照合成是儿童和青少年维生素D的主要来源。2.维生素D的转运食物中的维生素D2在胆汁的作用下，在小肠刷状缘经淋巴管吸收。皮肤合成的维生素D3，直接吸收入血。维生素D2和D3在人体内都没有生物活性，它们被摄入血循环后即与血浆中的维生素D结合蛋白(DBP)相结合后被转运、贮存于肝脏、脂肪、肌肉等组织内。维生素D在体内必须经过两次羟化作用后始能发挥生物效应。首先经肝细胞微粒体和线粒体中的25—羟化酶作用生成25—羟维生素D3(25—OHD3)，循环中的25—OHD3与α—球蛋白结合被运载到肾脏，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1—α羟化酶(属细胞色素P450酶)的作用下再次羟化，生成有很强生物活性的1，25—二羟维生素D，即1，25(OH)2D3。3．维生素D的生理功能从肝脏释放入血的25—OHD3浓度较稳定，可反映体内维生素D的营养状况，血中正常值为11一60ng／ml。25—OHD3虽有一定的生物活性，但生理浓度范围时，作用较弱，可动员骨钙人血，抗佝偻病的生物活性较低。正常情况下，血循环中的1，25(OH)2D3约85％与DBP相结合；约15％与白蛋白结合；仅0．4％以游离形式存在，可对靶细胞发挥其生物较应。1，25—(OH)2D3是维持钙、磷代谢平衡的主要激素之一，主要通过作用于靶器官(肠、肾、骨)而发挥其抗佝偻病的生理功能：①促小肠粘膜细胞合成一种特殊的钙结合蛋白(CaBP)，增加肠道钙的吸收，磷也伴之吸收增加。1，25—(OH)2D3可能有直接促进磷转运的作用。②增加肾近曲小管对钙、磷的重吸收，特别是磷的重吸收，提高血磷浓度，有利于骨的矿化作用。③促进成骨细胞的增殖和破骨细胞分化，直接作用于骨的矿物质代谢(沉积与重吸收)。1，25—(OH)2D3已被认为是一个类固醇激素，维生素D不仅是一个重要的营养成份，也是一个激素的前体。1，25—(OH)2D3尚参与多种细胞的增殖、分化和免疫功能的调控过程。3．维生素D代谢的调节(1)自身反馈作用正常情况下维生素D的合成是据机体需要，并受血中25—（OH）D3的浓度自行调节，即生成的1，25—(OH)2D3的量达到一定水平时，可抑制25—OHD3在肝内的羟化、1，25—(OH)2D3在肾脏羟化过程。◆(2)血钙、磷浓度与甲状旁腺、降钙素调节：肾脏生成1，25—(OH)2D3间接受血钙浓度调节。当血钙过低时，甲状旁腺(PTH)分泌增加，PTH刺激肾脏1，25—(OH)2D3合成增多；PTH与1，25—(OH)2D3共同作用于骨组织，使破骨细胞活性增加，降低成骨细胞活性，骨重吸收增加，骨钙释放入血，使血钙升高，以维持正常生理功能。血钙过高时，降钙素(CT)分泌，抑制肾小管羟化生成1，25—(OH)2D3。血磷降低可直接促进1，25—(OH)2D3的增加，高血磷则抑制其合成。[病因]1．围生期维生素D不足母亲妊娠期，特别是妊娠后期维生素D营养不足，如母亲严重营养不良、肝肾疾病、慢性腹泻，以及早产、双胎均可使婴儿的体内贮存不足。2．日照不足因紫外线不能通过玻璃窗，婴幼儿被长期过多的留在室内活动，使内源性维生素D生成不足。大城市高大建筑可阻挡日光照射，大气污染如烟雾、尘埃可吸收部分紫外线。气候的影响，如冬季日照短，紫外线较弱，亦可影响部分内源性维生素D的生成。3.生长速度快如早产及双胎婴儿生后生长发育快，需要维生素D多，且体内贮存的维生素D不足，易发生营养性维生素D缺乏性佝偻病。重度营养不良婴儿生长迟缓，发生佝偻病者不多。4.食物中补充维生素D不足因天然食物中含维生素D少，即使纯母乳喂养婴儿若户外活动少亦易患佝偻病。5，疾病影响胃肠道或肝胆疾病影响维生素D吸收，如婴儿肝炎综合征、先天性胆道狭窄或闭锁、脂肪泻、胰腺炎、慢性腹泻等，肝、肾严重损害可致维生素D羟化障碍，1，25—(OH)2D3生成不足而引起佝偻病。长期服用抗惊厥药物可使体内维生素D不足，如苯妥英钠、苯巴比妥，可刺激肝细胞微粒体的氧化酶系统活性增加，使维生素D和25—OHD3加速分解为无活性的代谢产物。糖皮质激素有对抗维生素D对钙的转运作用。[发病机理]维生素D缺乏性佝偻病可以看成是机体为维持血钙水平而对骨骼造成的损害。长期严重维生素D缺乏造成肠道吸收钙、磷减少和低血钙症，以致甲状旁腺功能代偿性亢进，PTH分泌增加以动员骨钙释出使血清钙浓度维持在正常或接近正常的水平；但PTH同时也抑制肾小管重吸收磷，继发机体严重钙、磷代谢失调，特别是严重低血磷的结果。细胞外液钙、磷浓度不足破坏了软骨细胞正常增殖、分化和凋亡的程序；钙化管排列紊乱，使长骨骺线失去正常的形态，成为参差不齐的阔带，钙化带消失；骨基质不能正常矿化，成骨细胞代偿增生，碱性磷酸酶分泌增加，骨样组织堆积于干骺端，骺端增厚，向两侧膨出形成“串珠”，“手足镯”。骨膜下骨矿化不全，成骨异常，骨皮质被骨样组织替代，骨膜增厚，骨质疏松；颅骨骨化障碍而颅骨软化，颅骨骨样组织堆积出现“方颅”。临床即出现一系列佝偻病症状和血生化改变。[临床表现]多见于婴幼儿，特别3月以下的小婴儿。主要表现为生长最快部位的骨骼改变，并可影响肌肉发育及神经兴奋性的改变。因此年龄不同，临床表现不同。佝偻病的骨骼改变常在维生素D缺乏数月后出现，围生期维生素D不足的婴儿佝偻病出现较早。儿童期发生佝偻病的较少。重症佝偻病患儿还可有消化和心肺功能障碍，并可影响行为发育和免疫功能。本病在临床上可分期如下：1．初期(早期)多见6个月以内，特别是3个月以内小婴儿。多为神经兴奋性增高的表现，如易激惹、烦闹、汗多刺激头皮而摇头等。但这些并非佝偻病的特异症状，仅作为临床早期诊断的参考依据。此期常无骨骼病变，骨骼X线可正常，或钙化带稍模糊；血清25—(OH)D3下降，PTH升高，血钙下降，血磷降低，碱性磷酸酶正常或稍高。部位名称好发年龄头部颅骨软化3-6月方颅8-9月前囟增大及闭合延迟迟于1.5岁出牙迟1岁出牙，2.5岁仍未出齐胸部肋骨串珠1岁左右肋膈沟鸡胸、漏斗胸四肢手镯、足镯＞6月O或X形腿＞1岁脊柱后弯、侧弯学坐后骨盆扁平初期活动期恢复期后遗症期发病年龄3个月左右＞3月多＞2岁症状非特异性神经精神症状骨骼改变和运动功能发育迟缓症状减轻或接近消失症状消失体征枕秃生长发育最快部位骨骼改变，肌肉松弛骨骼改变或无骨骼改变或无血钙正常或稍低稍降低数天内恢复正常正常血磷降低明显降低降低或正常正常AKP升高或正常明显升高1-2个月后逐渐正常正常25-（OH）D3下降＜8ng/ml,可诊断数天内恢复正常正常骨X线多正常骨骺端钙化带消失，呈杯口状、毛刷状改变，骨骺软骨带增宽（＞2mm）,骨质疏松，骨皮质变薄长骨干骺端临时钙化带重现、增宽、密度增加，骨骺软骨盘增宽＜2mm干骺端病变消失2．活动期(激期)早期维生素D缺乏的婴儿未经治疗，继续加重，出现PTH功能亢进，钙、磷代谢失常的典型骨骼改变。6个月龄以内婴儿的佝偻病以颅骨改变为主，前囟边较软，颅骨薄，检查者用双手固定婴儿头部，指尖稍用力压迫枕骨或顶骨的后部，可有压乒乓球样的感觉。6月龄以后，尽管病情仍在进展，但颅骨软化消失。正常婴儿的骨缝周围亦可有乒乓球样感觉。额骨和顶骨中心部分常常逐渐增厚，至7～8个月时，变成“方盒样”头型即方头(从上向下看)，头围也较正常增大。“方盒样”头应与前额宽大的头型区别。骨骺端因骨样组织堆积而膨大，沿肋骨方向于肋骨与肋软骨交界处可及圆形隆起，从上至下如串珠样突起，以第7—10肋骨最明显，称佝偻病串珠；手腕、足踝部亦可形成钝圆形环状隆起，称手、足镯。1岁左右的小儿可见到胸廓畸形，胸骨和邻近的软骨向前突起，形成“鸡胸样”畸形；严重佝偻病小儿胸廓的下缘形成一水平凹陷，即肋膈沟或郝氏沟。由于骨质软化与肌肉关节松弛，小儿开始站立与行走后双下肢负重，可出现股骨、胫骨、腓骨弯曲，形成严重膝内翻(“O”型)或膝外翻(“X”型)。正常1岁内小儿可有生理性弯曲和正常的姿势变化，如足尖向内或向外等，3～4岁后自然矫正，须予以鉴别。患儿会坐与站立后，因韧带松弛可致脊柱畸形。严重低血磷使肌肉糖代谢障碍，使全身肌肉松弛，肌张力降低和肌力减弱。此期血生化除血清钙稍低外，其余指标改变更加显著。X线显示长骨钙化带消失，干骺端呈毛刷样、杯口状改变；骨骺软骨盘增宽(2mm)；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折，骨折可无临床症状。3．恢复期以上任何期经日光照射或治疗后，临床症状和体征逐渐减轻或消失。血钙、磷逐渐恢复正常，碱性磷酸酶约需1～2月降至正常水平。治疗2—3周后骨骼X线改变有所改善，出现不规则的钙化线，以后钙化带致密增厚，骨骺软骨盘2mm，逐渐恢复正常。4．后遗症期多见于2岁以后的儿童。因婴幼儿期严重佝偻病，残留不同程度的骨骼畸形。无任何临床症状，血生化正常，X线检查骨骼干骺端病变消失。[诊断]早期诊断，及时治疗，避免发生骨骼畸形。正确的诊断必须依据维生素D缺乏的病因、临床表现、血生化及骨骼X线检查。应注意早期的神经兴奋性增高的症状无特异性，如多汗、枕脱、烦闹等。因此仅据临床表现的诊断准确率较低。以血清25—OHD3水平测定为最可靠的诊断标准，血清25—OHD3在早期明显降低。[鉴别诊断]1．与佝偻病的体征的鉴别(1)粘多糖病：粘多糖代谢异常时，常多器官受累，可出现多发性骨发育不全，如头大、头型异常、脊柱畸形、胸廓扁平等体征。此病除临床表现外，主要依据骨骼的X线变化及尿中粘多糖的测定作出诊断。(2)软骨营养不良：是一遗传性软骨发育障碍，出生时即可见四肢短、头大、前额突出、腰椎前突、臀部后凸。根据特殊的体态(短肢型矮小)及骨骼X线作出诊断。(3)脑积水：生后数月起病者，头围与前囟进行性增大。因颅内压增高，可见前囟饱满紧张，骨缝分离，颅骨叩诊有破壶声，严重时两眼向下呈落日状。头颅B超、CT检查可做出诊断。2，与佝偻病体征相同而病因不同的鉴别(1)低血磷抗维生素D佝偻病：本病多为性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例。为肾小管重吸收磷及肠道吸收磷的原发性缺陷所致。佝偻病的症状多发生于1岁以后，因而2—3岁后仍有活动性佝偻病表现；血钙多正常，血磷明显降低，尿磷增加。对用—般治疗剂量维生素D治疗佝偻病无效时应与本病鉴别。(2)远端肾小管性酸中毒：为远曲小管泌氢不足，从尿中丢失大量钠、钾、钙，继发甲状旁腺功能亢进，骨质脱钙，出现佝偻病体征。患儿骨骼畸形显著，身材矮小，有代谢性酸中毒，多尿，碱性尿(尿pH不低于6)，除低血钙、低血磷之外，血钾亦低，血氨增高，并常