特殊过程确认

过程确认洪晓鸣上海海河商务咨询有限公司过程确认的法规要求《医疗器械生产质量管理规范（试行）》•第三十三条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保持确认活动和结果的记录。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗器械满足规定要求的能力有影响，则应当编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。过程确认的法规要求•第三十七条无菌医疗器械生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次使用前进行确认，必要时要再确认，并保持灭菌过程确认记录。过程确认的法规要求《无菌医疗器械实施细则（试行）》•第五十四条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保持确认活动和结果的记录。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗器械满足规定要求的能力有影响，则应当编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。•第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次使用前进行确认，必要时要再确认，并保持灭菌过程确认记录。过程确认的法规要求《植入性医疗器械实施细则（试行）》•第二十三条…对非无菌植入性医疗器械，如果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降低并保持一致的控制水平，生产企业需建立一个受控的环境来包含该确认的清洁和包装过程。•第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保持确认活动和结果的记录…过程确认的法规要求•第六十八条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保持确认活动和结果的记录。•第七十四条动物源性医疗器械和同种异体医疗器械生产企业应当对供体的控制、防护、试验及处理提供有效保障措施。对于涉及到生物安全性的有关病毒和其它可传播物质，生产企业应当采用有效的方法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工艺过程的有效性进行确认。生产企业应记录与生产有关的所有监测信息。过程确认的法规要求•第八十五条生产企业应当制定特殊生产过程确认的监视程序，控制确认的过程参数，以确保规定的要求持续得到满足。•附录5与人体损伤表面和粘膜接触的无菌植入性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应在不低于300,000级洁净室（区）内进行。生产企业应对与人体损伤表面接触的无菌植入性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口所要求的环境进行必要的验证、确认。什么是过程确认•过程确认（ProcessValidation）：提供客观证据证明一个过程能持续产生符合预先确定的要求的结果或产品•过程确认方案：规定确认如何执行的文件，包括测试参数、产品特性、制造设备和组成可接受的测试结果的决策点。•验证（Verification）：通过检查和提供客观证据确定规定的要求已经满足。为什么需要过程确认？•某些产品要求只能通过破坏性试验保证•过程零部件的处理瑕疵只能通过进一步处理或使用中的产品发现•过程确认可以充分证明当一个过程在规定限度内进行，则可以持续制造符合预先确定的（设计和开发）要求的产品。过程确认与其他体系活动的关系设计控制纠正措施过程确认（开发）常规测量监视活动什么时候需要进行过程确认？•是否可以通过后续的监视或测量来验证的过程输出•是否验证本身已经足够充分消除不可接受的风险而且是一个成本经济的方案•输出是否可验证且过程可以合理地控制。什么时候需要进行过程确认？A过程输出是否可验证B验证是否充分&成本经济C验证&控制过程D确认E重新设计产品和/或过程是是否否什么时候需要进行过程确认？需要进行确认的过程•灭菌过程•洁净室环境条件•无菌封装过程•灭菌包装封口过程•冷冻干燥过程•热处理过程•电镀过程•注塑成型过程•……什么时候需要进行过程确认？可以用验证满足的过程•手工切割过程•溶液颜色、浊度、总pH值的试验•印刷电路板的目测•绕线硬度的制造和测试•……什么时候需要进行过程确认？需要用以上模型决定是否需要进行确认的过程•特定的清洁过程•特定的人工装配过程•数控切割过程•特定的封装过程•….什么时候需要进行过程确认？•对于使用软件的过程，虽然过程输出可以验证，但是应该根据预期用途对过程进行确认。过程确认的统计学方法和工具•控制图(Controlchart)•过程能力研究(Capabilitystudy)•实验设计(designedexperiment)9筛选实验（screeningexperiment)9容差分析（toleranceanalysis)9反映面研究(responsesurfacestudy)•稳健设计方法（Robustdesignmethod)9田口方法（TaguchiMethod）9双反应法(Dualresponseapproach)9稳健偏差分析(robusttoleranceanalysis)•失效模式与影响分析（FMEA）过程确认的统计学方法和工具（续）•抽样方案(samplingplan)•错误校对（Mistakeproofing）•均值分析（ANOM）•方差分析(ANOVA)•挑战测试（Challengetest）•组件交换研究（ComponentSwappingStudy）•故障树分析（FTA）•…..以上方法或工具通常都是几种联合使用进行分析过程能力研究¾过程能力（Processcapability）：过程产生规定限度内输出的能力。通常用来评估短期行为。¾二个重要系数：Cp&Cpk9Cp：假设过程输出正态分布，如果过程可以置中，评估过程的偏差。反应过程离散性。9Cpk：假设过程输出正态分布。如果过程目标在上下限的中点，评估过程的置中性。如果过程不能置中，Cp就过度评估过程能力。如果过程平均值在规定限度外，Cpk0。过程能力研究：标准方差：过程下限过程上限σσˆLSL:ˆ6USLLSLUSLCp−=过程目标值：过程平均值:ˆˆ3ˆ,ˆ3ˆminTCLSLUSLpkμσμσμ⎥⎦⎤⎢⎣⎡−−=过程能力研究推荐的最小过程能力状态双边规范单边规范现有过程1.331.25新过程1.501.45现有过程的关键参数1.501.45新过程的关键参数1.671.606西格玛质量过程2.002.00Montgomery,Douglas(2004).IntroductiontoStatisticalQualityControl.NewYork,NewYork:JohnWiley&Sons,Inc..p.776.ISBN9780471656319.OCLC56729567过程能力研究-举例•新过程，质量特征目标值100μm±6μm•则T=100μm•USL=106μm•LSL=94μm•经过一段时间检测，得出mmμσμμ03.1ˆ94.98ˆ==过程能力研究-举例过程能力研究-举例60.103.1300.9494.98,03.1394.98106.00minˆ3ˆ,ˆ3ˆUSLminCˆ4.913.0160.0940.0106ˆ6ˆpk=⎥⎦⎤⎢⎣⎡×−×−=⎥⎦⎤⎢⎣⎡−−==×−=−=σμσμσLSLLSLUSLCp直方图举例•自动切割过程，要求切割长度为100±5cm。•随机选择12个切割产品，进行测量•μ=99.99，σ=2.0698.799.3100.497.6101.4102.0100.296.4103.4102.098.0100.5直方图举例（续）•绘制直方图，直方图宽度表示偏差直方图举例（续）•偏差范围表示包含所有单元的间距，通常范围等于3-6倍的标准方差稳健设计z为输入选择优化的目标值控制图z用于对过程的连续监视并保证过程处于一个经确认的控制状态过程确认实施人员要求确认小组成员应该具备以下职能：•过程保证•工程•生产•其他根据公司组织规模和产品类型需要的技能¾实验室¾技术服务¾研发¾法规事务¾临床工程¾采购/计划(调度)过程确认的准备•成立多功能的确认小组•策划方法并定义需求（识别需确认的过程、确认时间表、需要确认的过程之间的相互关系、再确认的时机等）过程确认的步骤•开发确认方案•进行安装鉴定•进行操作鉴定•进行性能鉴定•分析结果并得出结论确认方案•识别确认的过程•识别使用该过程制造的器械•成功确认的客观可测量的判定依据•确认周期及跨度•用于该过程的班次、操作员及设备•识别过程使用的设施，以及设施中的设备和数量•识别操作人员和所需资质确认方案（续）•完整的过程描述•与产品、组件、生产物料等相关的规范•确认过程中实施过程所需的任何特殊控制和条件•需要监视的过程参数，已经控制和监视方法•任何用于评估产品的主观判定依据确认方案(续)•定义可测量的或主观的用于构成不符合性的判定依据•数据收集和分析的统计学方法•维护和保养制造设备的考虑•再确认的判定依据过程确认三要素•验证设备安装到位并正确运行（安装鉴定—IQ）•开发可以制造符合所有规范的产品或结果的过程（操作鉴定—OQ）•验证过程在一段时间内可以持续制造符合所有规范的产品或结果（性能鉴定—PQ）过程确认三要素（续）安装鉴定（IQ）：提供客观证据证明已合理考虑到所有过程设备及其附属系统的安装符合制造商批准的规范和设备供应商的建议的所有主要方面。操作鉴定（OQ）：提供客观证据证明与产品有关的过程控制限度和动作水平符合所有预先设定的要求。什么是过程确认（2）•性能鉴定（PQ）：提供客观证据证明在预期条件下，过程可以连续制造符合所有预先确定要求的产品。安装鉴定（IQ）•IQ—是否正确安装？•IQ应考虑的重要因素：¾设备设计特性（如构成材料的可清洁性等）¾安装条件（电、水、气、布线、设施、功能性等）¾校准（计划、文件）、预防性保养、清洁时间表¾安全特性¾供应商文件、图纸和手册等¾软件文件¾零部件清单¾环境条件（如洁净室需求、温度、湿度）安装鉴定（IQ）续•设备供应商进行的鉴定研究可以作为IQ的补充性文件•医疗器械生产商对评估、挑战和测试设备并决定设备是否适合用于生产特定器械负有最终责任！•评估结果可能会导致设备或过程的变更操作鉴定（OQ）•目的：挑战以保证过程参数在所有可能的生产条件下都适用（包括极端条件测试）•OQ需要考虑的因素包括：¾过程控制限度（时间、温度、压力、线性速度、启动条件等）¾软件参数¾原材料规范¾物料处理要求¾过程过程控制¾培训¾过程短期稳定性和能力（自由度研究或控制图）¾潜在失效模式、行为水平和最差状况条件（FMEA、FTA）操作鉴定（OQ）续•应用统计学有效地技术建立关键过程参数以及优化过程。•常用的统计学方法包括筛选实验、具有统计学意义的实验设计等操作鉴定（OQ）（续）•OQ过程中建立：¾程序¾过程控制限度¾输出规范¾报警水平和措施水平¾零部件规范、生产物料•可能影响过程稳定性的环境因素：¾温度¾湿度¾光线¾粒子数、污染¾其他性能鉴定（PQ）•目的：正常操作条件下的持续稳定性证明•PQ应考虑的因素：¾OQ过程中建立的实际产品和过程的参数和程序¾产品的可接受度¾OQ中确立的过程能力的保证¾过程可重复性、过程长期稳定性性能鉴定（PQ）（续）•过程挑战需要考虑模拟实际制造过程会遇到的情况•OQ阶段建立的书面SOP中允许的不同行为水平中定义的条件范围•重复进行足够的挑战，确保结果有意义并一致性能确认（PQ）（续）•过程和产品数据的应用•分析以确定过程输出的正常变化范围•了解输出的正常变化可判断过程的是否可控以及连续产生规定输出的能力•分析数据以识别任何由可控原因造成的变化，作为消除该因素实施适当措施的基础，从而降低过程输出的偏差，使输出持续符合规范得到更高程度的保证。性能确认（PQ）（续）•过程确认的最终目的：优化平均值、减小偏差。•优化平均值可以是使过程置中（填