β受体阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药

β受体阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药北京大学人民医院2005-6-1315:37:26点击：次发表评论文字大小：大中小文章号：W008016β受体阻滞剂在急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、肥厚性心肌病等多种重要而常见的心血管疾病中的应用与研究十分广泛，应用地位日趋重要，已成为上述多种心血管疾病的一线用药和基础用药。β受体阻滞剂对这些心血管疾病的危险事件、总死亡率的降低与控制起到了不可低估的作用。相比之下，β受体阻滞剂，尤其是静脉注射的β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后，因而造成临床医生对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，并使其在临床的广泛应用受到了束缚和限制。本文将结合ESC的“b肾上腺素能受体阻滞剂专家共识文件”中有关心律失常的专题内容，对β受体阻滞剂治疗心律失常的特殊机制、应用的适应证及方法等问题进行剖析及讨论。一、β受体阻滞剂治疗心律失常的独特的机制有关β受体阻滞剂治疗心律失常的机制，国内专业书籍中的介绍多数笼统、简单，仅作十分概括而泛泛的阐述，使临床医师对其确切的抗心律失常的作用机制模棱两可，大大影响了临床医生主动和积极地应用。实际上，β受体阻滞剂治疗心律失常的机制十分独特。1、广泛的离子通道作用治疗快速性心律失常的药物根据其对细胞膜离子通道的作用，可分成4类，见表1。表1治疗快速性心律失常药物的分类类别制机物药Ⅰ阻断钠通道（钠内流）利多卡因普罗帕酮Ⅱ阻断β受体（三者兼有）美托洛尔阿替洛尔Ⅲ阻断钾通道（钾胺碘酮索他外流）洛尔Ⅳ阻断钙通道（钙内流）维拉帕米地尔硫卓从表1可以看出，做为Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物，对离子通道的作用是特异性的，是“专业”抗心律失常药物。而β受体阻滞剂选择性与b肾上腺素能受体结合，竞争性、可逆性地拮抗b肾上腺素的作用，进而产生广泛的离子通道作用。当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100倍至1000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴等不同状态。当儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应。最初是递质和受体的结合，并与心肌细胞膜上的G蛋白耦联在一起，激活了腺苷酸环化酶，使心肌细胞的ATP向cAMP的转化异常增强，cAMP的增多使蛋白激酶A的磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的Ca2+，K+，Na+等离子通道的构型改变，离子通道的通透性改变，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：①4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室/心房肌的自律性的增强；②不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生；③室颤阈值降低。交感神经激活后可能引起这些广泛的离子通道的有害作用和电生理的不利影响，足以说明为什么交感神经激活、过度兴奋、交感风暴时对人体产生的极其不利的影响，甚至可直接导致恶性室性心律失常、室颤及猝死。β受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，交感神经兴奋和激活后的上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。所以应用β受体阻滞剂能够减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流，β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用，有人将之喻为“以一当三”的作用。2、中枢性抗心律失常作用亲脂性β受体阻滞剂（如美托洛尔）能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常的药物作用。应当指出：β受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢的β受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经的张力，降低血浆中去甲肾上腺素的水平，增加心脏迷走神经的兴奋性。当然，如服用非脂溶性β受体阻滞剂（如阿替洛尔）剂量较大、时间较长时，其也可渗入脑脊液之中，发挥中枢性抗心律失常作用。3、抗室颤、降低猝死的作用猝死是指各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡。人类的总死亡事件中，以猝死为其死亡形式者占15%～20%，而Framingham长达26年的前瞻性研究结果表明，猝死中的75%为心性猝死，心性猝死中90%与心律失常相关，称心律失常性猝死。而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关，20%与缓慢性心律失常相关。因此，室性快速性心律失常与猝死的关系密切而重要。循证医学的资料表明，β受体阻滞剂能够减少心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮，对急性心肌梗死病人的全因死亡率的作用呈中性。β受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：①使室颤阈值升高60%～80%；②中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；③降低心率、减少室颤、稳定心电活动。而临床常见的严重器质性心血管疾病的猝死率极高。⑴心力衰竭：按NYHA分级的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能的心衰患者体内儿茶酚胺的含量异常增高，其猝死的发生率分别为64%，59%，33%（平均52%），这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关。⑵围心肌梗死期：与急性心肌梗死相关的死亡中60%发生在第一个小时，死因常常是心律失常，尤其是室颤。室颤在心肌梗死后4小时内的发生率占其总发生率的60%、12小时内为80%，是院外心脏骤停的主要原因。显然，降低这些严重器质性心脏病患者的猝死率需要β受体阻滞剂的治疗。4、特殊情况时β受体阻滞剂特殊的抗心律失常作用目前，临床药理提供的抗心律失常药物的各种电生理特性和作用都是受试体在基础状态或一般状态时测试得到的结果，这并不代表在非一般状态时这些药物的作用与疗效。诸多因素可以影响抗心律失常药物的作用与疗效，例如心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等。而循环中儿茶酚胺和自主神经张力的变化能够改变药物的电生理作用。当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，这些药物的作用则可能被完全或部分逆转。正象病人安静时给予10mg的安定则能明显起到镇静作用，而在病人交感神经已处于兴奋状态时，20mg的安定，甚至30mg的安定也起不到明显的镇静作用。已有研究表明，低剂量的交感刺激则可完全逆转Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用，部分消弱胺碘酮延长心室复极的作用，使这些抗心律失常药物的药效明显下降，甚至变为无效。这种情况在反复电转复、反复室颤复发的病例中十分明显，在这一恶性循环过程中，稳定状态时有明显治疗室性心律失常的心律平、胺碘酮变得疗效下降，甚至无效，使室颤不断复发而不能控制，电转复可连续进行多次，甚至几十次。不少临床医师遇到这种情况时，常误认为是病人原发的心血管疾病太严重或认为发生的心律失常太顽固，使这些平素有效的药物变得无能为力，进而能影响医生对病人的进一步治疗和抢救。这种特殊状态发生时，β受体阻滞剂有意想不到的特殊的抗心律失常作用，甚至静脉推注2.5~5mg的美托洛尔后，则可缓解或初步逆转强势的交感风暴（注：交感风暴是指24小时内反复发作2次或2次以上，伴血流动力学不稳定的室速或室颤，通常需要电转复的积极治疗），使室颤不能控制，室颤发作间隔越来越短的情况得到初步或完全性控制。国内相继已有这类病例的报告，遗憾的是这一现象仍然没有被更多的临床医师广泛地意识到及正确处理。β受体阻滞剂在上述特殊情况应用后，这种起死回生的作用，部分是β受体阻滞剂本身的药理作用，部分是β受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，原来已经进入人体的Ⅰ类、Ⅲ类等抗心律失常药物被逆转的作用得到恢复并再次起效。5、β受体阻滞剂“治标又治本”的抗心律失常作用各种疾病的治疗中，有效的方法都是既对症、又对因，换句话讲是既治标又治本。对心律失常的治疗更是如此，既要针对心律失常给予积极治疗，同时也要针对引发心律失常的病因进行治疗，有时后者有更大的治疗意义。β受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制很多，尽管至今尚未完全明确，不同的药物之间可能有明显的差异。但目前已经能够明确的作用机制包括：防止儿茶酚胺的心脏毒性作用、抗心肌缺血作用、改善心脏功能和左室结构、抗RAS系统的不良作用及抗高血压作用、抗血小板聚集作用，降低心肌氧化及应激作用等。这些已经明确的、多重有意义的作用在严重心律失常治疗时，能够起到治本的作用，起到针对心律失常发生病因的治疗作用，而β受体阻滞剂的直接抗心律失常作用与之结合后则能达到临床“珠联璧合”的最有效的心律失常治疗作用，是其他抗心律失常药物不能比拟的。以上β受体阻滞剂治疗心律失常的5个特点，构成了其治疗心律失常的独特的机制。快速性心律失常几乎都伴有不同程度的交感神经的激活，因此，这些独特的治疗机制也是β受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗的基础药物的充分依据。二、β受体阻滞剂治疗心律失常时的特点β受体阻滞剂上述5个十分特殊的抗心律失常机制，使其在心律失常治疗中具有以下特点。1、β受体阻滞剂是一个广谱的抗心律失常药物β受体阻滞剂对心房肌、心室肌、心脏特殊传导系统的作用广泛，应用后可使心脏上述部位的传导减慢，不应期延长。因而对上述部位发生的心律失常均有治疗作用。由于β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，因而对自律性、触发性、折返性三种机制的心律失常均有治疗作用，是一个广谱、宽带的抗心律失常药物。2、心脏部位不同药物作用的程度不同β受体阻滞剂直接的抗心律失常作用是阻断β受体，因此，对不同心脏部位作用的强弱明显受该部位肾上腺素能受体分布多少的影响。对交感神经未稍分布丰富的窦房结，房室结作用更为明显。β受体阻滞剂对窦房结的作用除降低自律性外，对其变时性也有明显作用，表现在患者用药后，在运动或应激等交感神经激活，机体代谢率增加时，窦律相应增加的幅度下降，尤其对窦房结功能已有障碍者，对该药的反应明显。对于房室结，β受体阻滞剂能明显延长不应期，减慢传导速度。由于房室结部位的交感神经末梢分布丰富，这一作用也较强。房颤伴快速心室率时，β受体阻滞剂治疗的有效率高达95%，与此作用有关。对于希浦系及心室肌组织的不应期及传导性在短时间给药后，改变甚少，提示已有束支阻滞的患者尚可应用β受体阻滞剂。但长期、大剂量应用时，或存在缺血、牵拉刺激时，上述的电生理作用可增大。3、作用强弱与患者交感神经的兴奋性水平相关β受体阻滞剂通过竞争性阻断β受体而体现其作用。用药时，当患者处于静息安静状态，不伴交感神经激活时，各种电生理作用及对心律率的作用不明显，而交感神经兴奋或明显处于激活状态时（应激、运动），治疗时的心律率反应明显。换言之，心率越快对β受体阻滞剂治疗的反应幅度越大，心率越慢对治疗的反应幅度相对要低。4、与其他抗心律失常药物均可伍用β受体阻滞剂与Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ类抗心律失常药物，以及地高辛、西地兰等药物均能合用。①合用后的作用优于单个的抗心律失常药物的应用，例如CAST试验（与Ic类药物合用）及EMIAT试验（与胺碘酮合用）均证实了这点。②考虑到代谢的特点及药物的累加作用，药物合用时，各自的用药剂量均酌情减少。三、β受体阻滞剂治疗心律失常的适应证除预激综合征等极少数情况外，凡是快速性心律失常，都伴有不同程度的交感神经兴奋性增高，都属于β受体阻滞剂治疗的适应证。而伴有高度交感神经激活，心律率极快的急诊心律失常则应当使用静脉注射β受体阻滞剂。表2是ESC专家共识提出的β受体阻滞剂在心律失常治疗应用的推荐指南。表2β受体阻滞剂在心律失常中的应用：ESC推荐指南用药的适应证推荐类别证据水平室上性心律失常窦性心动过速IC灶性房性心动过速（转复心律）IIaC灶性房性心动过速（预防复发）IB房室结折返性心动过速IC灶性交界性心动过速IIaC非阵发性交界性心动过速IIaC伴症状性心律失常的WPW综合征IIaC心房扑动控制心房扑动频率（耐受差）IIaC控制心房扑动频率（耐受良好）IC心房颤动（ESC／AHA／ACC）预防（心梗后、心衰、HTA、术后、恢复窦律后）IA长期心率控制IB急性期心率控制IA恢复窦性心律IIaB与地高辛联用控制心室率IIaA心力衰竭急性期的心率控制IIbC室性心律失常急性心梗后早期控制心律失常（i.v.）IA急性心梗后晚期控制心律失常IA