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TGF-β1/Smads信号转导通路与COPD气道重塑慢性阻塞性肺疾病（Chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是持续存在的气流受限。由于其患病人数多，死亡率高，受到全世界的广泛关注。COPD症状表现为气道、肺血管、肺实质出现慢性炎症，造成气道壁反复损伤修复，最终出现气道重塑。气道炎症贯穿了COPD的起始与整个疾病发展的过程。气道炎症尤其是小气道炎症是COPD的主要病变及发病原因。在香烟烟雾或其他过敏原等刺激因素作用下引起气道炎症细胞聚集，引起继发性免疫反应，进而导致器官壁增厚，支气管平滑肌张力增加，粘液高分泌，气道重塑和肺实质弹性结构缺失，这是COPD发病的重要基础结构病变。气道重塑指气道长期慢性炎症反应中，气道反复损伤和过度修复致使上皮纤维化增殖、细胞外基质过度沉积等引起气道管壁增厚、管腔狭窄，诱发气流受限不完全可逆，呈进行性发展。在炎症的不断刺激下，损伤-修复过程反复发生，最终导致气道重塑，其实就是纤维化。在COPD气道重塑的发生发展过程中，各种免疫细胞、炎性因子等对其起到关键作用，其中TGF-β1/Smads信号转导通路和MMP-9/TIMP-1失衡是目前研究的热点。TGF-β1/Smads信号通路是COPD气道重塑形成的一条重要信号通路，其中以TGF-β1导致气道重塑的生物学活性是通过Smads蛋白信号转导途径实现的。TGF-β是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用，调节多种组织中的胶原，是组织纤维化的重要调节者。在哺乳动物中，TGF-β超家族包括30多种成员，已发现3种TGF-β亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，以TGF-β1的生物学活性最为明显。1、TGF-β的激活TGF-β识别相应的Ⅱ型受体并与其结合，被磷酸化激活后，使其具有激酶的活性，然后活化的Ⅱ型受体募集并结合Ⅰ型受体，形成Ⅱ型受体-配体-Ⅰ型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化，活化的Ⅱ型受体使Smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。TGF-β受体激活后，从TGF-β1型受体到核内的信号转导主要是通过Smads蛋白家族的胞浆蛋白磷酸化。2、Smads蛋白近年来大量的研究证实，蛋白家族是哺乳动物细胞内TGF-β1信号的介导子，根据其结构和功能的不同分为3类：第一类为受体调节型Smads蛋白，包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8；第二类为通用调节型Smads蛋白，即Smad4；第三类是抑制型Smads蛋白，包括Smad6和Smad7。受体调节型Smad蛋白：TGF-β1型受体特异性识别磷酸化受体调节型Smad蛋白（R-Smad）。R-Smad包括TGF-β激活素下游分子Smad2、Smad3和BMP下游分子Smad1、Smad5和Smad8。R-Smad结构包括N端的MN1区、C端的MN2区及两者之间的连接区。Smads无活性时，其MN1区及MN2区相互抑制，分子呈折叠状，因此抑制了Smads异源寡聚体的形成，不能发挥生物学效应。当被相应受体激活后，MN1区的核酸定位样序列使Smad蛋白向细胞核转移，并与相应的靶基因结合；MN2区中的丝氨酸基序（SSxS）被磷酸化后，可解除MN1区和MN2区的相互抑制；可以与其他的Smad蛋白、DNA结合蛋白、协同转录活化因子结合，具有转录活化作用共同调节型Smad蛋白：TGF-β1型受体磷酸化后，R-Smad和Smad4形成R-Smad/Smad4异源复合物转入核内，可直接结合DNA以转录因子起作用或与别的DNA结合转录因子联合调节目的基因的转录。Smad4是共同调节型Smad蛋白（Co-Smad），不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定Smad低聚体的结构，使Smad复合物保持有效的转录活性。抑制型Smad蛋白：抑制型Smad蛋白（I-Smad）包括Smad6、Smad7，是TGF-β及BMP类信号转导的抑制剂，阻止受体对R-Smad的磷酸化和R-Smad/Smad4异源复合物的核转移。3、TGF-β1余COPD气道重塑的相关性TGF-β1及其Ⅰ型、Ⅱ型受体在气道和肺的上皮细胞、气道和血管的平滑肌细胞、血管内皮细胞及巨噬细胞中广泛分布。TGF-β1能够强力抑制细胞外基质（extracellularmatrixc，ECM）的降解，可抑制胶原酶、基质溶解素等降解ECM的酶类合成，使胶原等的降解减少。同时TGF-β1还可以促进TIMP-1的合成，促使成纤维细胞合成多种ECM，所以TGF-β1不仅可以促进成纤维细胞的增生和分泌胶原，还能够对胶原的降解进行抑制。研究发现，TGF-β1在COPD患者的支气管粘膜上皮细胞、肺小动脉内皮细胞以及肺泡巨噬细胞的表达量明显增加，而且与支气管平滑肌的厚度、胶原厚度呈正相关。COPD患者气道和肺上皮细胞中TGF-β1及其mRNA表达水平显著增高，并且其增高程度与小气道阻塞的程度及肺阻力呈正相关。综上所述，TGF-β1可以促进起到平滑肌细胞的增殖，随着炎症反复刺激，AECOPD次数的增多，气道修复释放TGF-β1明显增加，TGF-β1明显增加导致激活的Smads也增加，则气道重塑越明显。TGF-β1在COPD患者中表达量明显增高，而且参与了COPD的气道重塑和肺组织的重构过程，促进了COPD病变的发生发展。TGF-β1/Smads通路在COPD气道重塑中发挥了重要作用，其中Smad2、Smad3和Smad4通过正调节TGF-β1的生物学表达活性，促进气道重塑的发生发展，而Smad6、Smad7通过负调节TGF-β1的生物学表达活性，抑制气道重塑的发生发展。