T细胞信号转导

张括川2012012413T细胞在激活过程中的信号转导张括川生物技术2012012413[摘要]T细胞是构成机体细胞免疫反应的中心环节,而T细胞的激活、增殖、分化及凋亡均与细胞内引发的一系列信号通路直接相关。本文就T细胞在激活过程中所涉及的主要细胞信号转导进行阐述。[关键词]T细胞；信号转导；激活过程TheSignalTransductionDuringTheActivationofTcell[Abstract]Tcellisthecoreofbodyimmunereaction,andtheactivation,proliferation,differentiationandapoptosisofTcellarealldirectlyrelevanttoaseriesofsignaltransductionpathways.Inthisreview,wesummarizethepathwaysrelevanttotheactivationdirectly.[keywords]Tcell;signaltransduction;activation在免疫系统中淋巴细胞是最为重要的组成部分，由于其活化过程中分子基础和信号转导（signaltransduction）过程极为复杂，一直以来都是科学家们研究的热点，本文将近年研究较为清晰的机理作简单阐述。T细胞通过其表面的T细胞受体（TCR）识别由抗原提呈细胞(antigenpresentationcell,APC)提供的抗原，经多种分子如蛋白激酶、衔接蛋白（LAT）或者受体间的相互作用等，激活T细胞若干信号途径，在各个途径中级联（cascade）反应分别发挥效力，激活并诱导T细胞的增殖和分化，从而参与到免疫反应当中。1T细胞激活的一般途径目前一般认为T细胞激活的途径主要有三种：磷脂酰肌醇（phosphatidylimositol）代谢途径、蛋白酪酸激酶途径以及T细胞活化旁路途径。在后两种途径中，信号转导起始阶段发挥作用的成分主要有四种：ZAP―70(属SykPTK)、CD30复合物、Lck/Fyn(属SrcPTK)和衔接蛋白（linkerforactivationofTcellLAT）。磷脂酰肌醇代谢途径可在T细胞及其它多种细胞类型中发挥作用，通过磷脂张括川2012012413酰4，5-二磷酸肌醇（PIP2）的水解以及1，4，5-三磷酸股醇（IP3）和1，2-二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）第二信使的形成，导致细胞内钙离子的流动，从而活化丝氨酸-苏氨酸特异的蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）。在蛋白酪酸激酶途径以及T细胞活化旁路途径中，PTK都发挥着极大地作用，然而ZAP―70(SykPTK)与SrcPTK不同，它参与调节成熟与未成熟的胸腺细胞的TCR转导过程，并且在成熟T淋巴细胞中起主导作用。它的激活首先是因为带有两个SH2结构域，可被ζ链上已发生磷酸化的ITAM优先招募到受体分子附近，有机会接近SrcPTK并被磷酸化，然后作为另一个家族的PTK发挥作用。在T细胞活化旁路途径中CD3复合物的参与有着极大的意义。CD3有四种肽链：CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ，组成3种不同的二聚体,即γε、δε及ζζ,每个肽链都有保守的免疫酪氨酸活化模体(immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif,ITAM)，而ζ链有三个ITAM中的酪氨酸残基可被膜相关的激酶磷酸化[2]。Lck经烷基化后与细胞膜相连,能够开启TCR信号通路的连锁反应，Lck在所有的胸腺细胞亚群中都有表达,参与成熟与未成熟胸腺细胞的信号转导。而与之相反,Fyn蛋白激酶在成熟的胸腺细胞中的表达要远远高于未成熟的双阳性的T淋巴细胞。这些是早已清晰的机理、机制，而LAT、Lck在近年有较新的发现。2LAT分子在T细胞激活中的作用LAT表达于T细胞和少数其他免疫细胞(肥大细胞、自然杀伤细胞、巨核细胞、血小板和未成熟的B淋巴细胞)口。LAT促进其他信号蛋白募集至细胞膜上，并促进它们与受体、酪氨酸激酶及其他效应分子结合，大量动物实验表明，LAT分子在整个免疫系统，尤其是T细胞的活化中起着重要作用，在T细胞活化过程中起着核心作用。T细胞来源于骨髓干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和胚肝)，原T细胞(pro-Tcell)在胸腺内分化为成熟T细胞的过程中，细胞表面可表达各种膜蛋白，如CD4、CD8、TCR和CD3等。T细胞分化成熟过程可分为双阴性期(DN，CD4-CD8-)、双阳性期(DP，CD4+CD8+)和单阳性期(SP，CD4+CD8—或CD4-CD8+)。成熟SP淋巴细胞进入外周淋巴器官，活化后分化为辅助T细胞(Th，CD4+)及细胞毒性T细胞(Tc，CD8+)。DN期T细胞可根据表面标志CD44及CD25而分为4个期：DNl(CD44+CD25-)、DN2(CD44+CD25+)、DN3(CD44-CD25+)和DN4(CD44-DN25-)。张括川2012012413在前TCR(pre—TCR)参与下，不成熟T细胞由DN3阶段发展到DN4阶段。在双阳性期到双阴性期(DP→SP)的发育过程中则由低亲和力的TCR—Ag多肽-MHC复合物引发了信号激活的跨膜传递[7]。在敲除LAT基因的小鼠中，不成熟T细胞完全不能从DN3发展到DN4阶段，表明LAT在pre—TCR信号传导中是有重要作用[8]。Shen等[9]使用Cre-Lox技术使得LAT基因在T细胞DP阶段终止表达，同时他们也观察到T细胞终止了从DP阶段向SP阶段发展。这也表明LAT促进了T细胞从DP阶段到SP阶段的活化。3脂筏在T细胞激活中的作用脂筏是一种膜脂双层内含有的特殊微区,微区内富含鞘糖脂、鞘磷脂、胆固醇以及多种GPI锚蛋白[2]，使用蛋白质组学的方法分析发现参与T细胞激活信号级联的多种蛋白成分皆定位于脂筏。在T细胞激活过程中脂筏通过磷酸激酶的作用，不停的聚集和重分配形成一个进行信号转导的平台。脂筏主要通过LckPTK参与脂筏的聚集行使功能，进而进行信号转导的调节。同时还有两种定位于脂筏的分子是PAG/Cbp(proteinassociatedwithGEM/Cskbindingprotein)[10-11]和LIME(Lck-interactingmolecule)，其中PAG/Cbp定位于脂筏可以使Lck的活性得到抑制，LIME在一定程度上也会作用于Lck，抑制脂筏的聚集。Brdickova等[12]研究表明，磷酸化的LIME能与Csk结合，从而促进Csk与PAG/Cbp的结合。原因可能是LIME与Csk的结合能够首先将Csk定位到筏，从而利用脂筏带来的“近侧效应”——在同一单元上相互间的作用更加高效，Csk能就近结合到同一脂筏中的PAG/Cbp，使Lck的活性期维持在一个短暂的周期。结语参考文献：[1]刘力,傅新元.T淋巴细胞的信号转导[J].第二军医大学学报,2002,23(10):1063-1065[2]夏海滨.T细胞活化机理研究的最新进展[J].医学免疫学,2011,19(5):571-575.张括川2012012413[3]王文举，李鸿钧，孙茂盛.脂筏与T细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.[4]CaoY,JanssenEM,DuncanAW.PleiotropicdefectsinTCRsignalinginaVav-1-nullJurkatT-cellline[J].EMBOJ,2012,21(18):4809-4819[5]高美华，钟丹丹，张蓓.CD59-CD2对T细胞信号转导的作用[J].免疫学杂志,2011,9:773-776.[6]周燕莉,刘毅,林辉.SLAT在T细胞发育分化中的研究进展[J].西部医学,2013,6:954-957.[7]秦云，高美华.T细胞活化连接蛋白脂筏定位功能缺失影响T细胞内CD59信号转导的功能[J].《细胞与分子免疫学杂志》,2013,19:1121-1125.[8]王文举，李鸿钧，孙茂盛.脂筏与T细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.[9]高美华,秦云,王冰,张蓓,张树超.CD59在T细胞LAT脂筏内移位及跨膜[J].免疫学杂志,2013,4:301-303.[10]张伟.人源可溶性B淋巴细胞刺激因子（hsBAFF）对小鼠特异性免疫细胞的免疫调节作用及其机理研究[D].南京，南京大学，2008.[11]王文举，李鸿钧，孙茂盛.脂筏与T细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.[12]王文举，李鸿钧，孙茂盛.脂筏与T细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.[13]王文举，李鸿钧，孙茂盛.脂筏与T细胞信号转导[J].生命科学,2012,19(5):531-535.