川芎嗪衍生物的设计、合成及其生物活性研究

山东大学硕士学位论文川芎嗪衍生物的设计、合成及其生物活性研究姓名：刘建建申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：刘新泳20060410川芎嗪衍生物的设计、合成及其生物活性研究作者：刘建建学位授予单位：山东大学相似文献(10条)1.学位论文程先超川芎嗪衍生物的设计、合成及其心脑血管药理活性研究2005心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明，因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的50％，世界卫生组织把心脑血管疾病列为“世界公共卫生的头号敌人”。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。川芎嗪(Ligustrazine，Lig；Tetramethylpyrazine，TMP)是从中药伞形科植物川芎(LigusticumChuanxiong)的根茎中提取的有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。川芎嗪是一种新型的钙通道拮抗剂，在中国广泛的用于治疗冠状动脉粥样硬化性疾病和缺血性心脑血管疾病。据报道，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起负性变力作用、抑制血管收缩等多种药理活性，可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗高血压药物。然而，川芎嗪的药代动力学研究表明：川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短，仅2.89小时，病人长期服用易致积蓄中毒。因此，以川芎嗪为先导物，对其进行结构改造，开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。川芎嗪的构效关系研究结果表明：川芎嗪分子中的吡嗪环是是其药效团，而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。根据药物化学中的拼合原理和生物电子等排原理，我们在川芎嗪的甲基上引入一些心脑血管活性基团和药效团，以获得药效的加合或协同作用，同时使药代动力学性质得以改善。钙通道拮抗剂类药物，如氟桂嗪、桂利嗪是目前临床上重要的心脑血管疾病治疗药物。在这类药物分子中，都具有哌嗪环结构，哌嗪环可看作是维持药效的功能基团。我们将川芎嗪、哌嗪环和一些心脑血管活性基团，如川芎嗪基、二苯甲基、肉桂基、肉桂酰基、阿魏酰基等拼合到一个分子中，设计合成了67个新型的川芎嗪衍生物，其中川芎嗪酰基哌嗪衍生物(A)39个，川芎嗪烃基哌嗪衍生物(B)25个，川芎嗪胺类衍生物(C)3个。本文以川芎嗪为原料，合成川芎嗪衍生物。中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)的合成参考了我们以前的方法，在重结晶的方法上作了改进，改用正己烷，提高了产率。重要中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)由2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的卤化反应制得。用中间体(2)进行烃化、酰化和胺化反应分别得到了川芎嗪衍生物A、B和C。所有设计、合成的67个川芎嗪衍生物均未见文献报道，它们的结构由红外光谱、氢核磁共振光谱和质谱得到确证。血管内皮细胞损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对冠心病、高血压等疾病的发生和发展起着重要作用。因此研究对血管内皮细胞损伤的保护是防治心脑血管疾病的新途径。对川芎嗪酰基哌嗪衍生物A1-A38进行以下活性实验：1，促进正常血管内皮细胞增殖实验；2，保护过氧化损伤实验；3，抗血小板凝集实验。以川芎嗪作阳性对照药，用甲基噻唑蓝(MTT)比色法评价正常和损伤内皮细胞的活力。初步活性实验结果表明：化合物A1活性最好：在浓度0.2mmol.L-1时，促进正常血管内皮细胞的最大增殖率为97.13％，活性大于川芎嗪；并且对过氧化损伤的血管内皮细胞具有明显保护作用，在浓度0.2mmol.L-1时，促进过氧化损伤血管内皮细胞的最大增殖率为91.16％，活性大于川芎嗪；加用化合物A1的血小板凝集率为3.02％，活性大于川芎嗪。川芎嗪烃基哌嗪衍生物(B)、川芎嗪胺类衍生物(C)的心脑血管活性筛选试验正在进行中。2.期刊论文杨杰.段玉峰.韩果萍.黄新炜川芎嗪衍生物的合成及其抗自由基活性研究-陕西师范大学学报(自然科学版)2003,31(4)为了改善川芎嗪的水溶性,且寻找到生物活性更好的川芎嗪衍生类化合物,对川芎嗪进行了化学修饰,合成了6种川芎嗪衍生物,其中5种未见文献报道.采用比色法测试了6种川芎嗪衍生物的抗自由基活性,并与川芎嗪进行了比较,结果表明,化合物Ⅵ对O2的清除作用优于川芎嗪,所合成的6种川芎嗪衍生物对·OH的清除作用均优于川芎嗪.3.期刊论文张立冬.刘继红.李邃.刘妙娜.林智成.严书超.尹春萍川芎嗪衍生物对人阴茎海绵体平滑肌细胞游离钙浓度的影响-医药导报2009,28(2)目的研究川芎嗪(TMP)衍生物(A3-A6)对人阴茎海绵体平滑肌细胞(PCSMC)胞质内游离钙离子(Ca2)浓度的影响.方法采用新型Ca2+荧光染色Fluo-3/AM负载人PCSMC,应用激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)实时测定胞质内[Ca2+];变化.以母体川芎嗪和经典钙拮抗药维拉帕米(Ver)为阳性对照,分别观察A3-A6对去甲肾上腺素(NE)诱导胞质内钙浓度升高的影响.结果在浓度0.2mmol·L-1时,A3-A6对NE诱发的人PCSMC内[Ca2+]I升高有明显抑制作用,抑制率分别为49.03%,54.83%,51.48%和50.31%,优于TMP(18.96%),远大于Ver(16.51%)(P0.05).结论A3-A6对人PCSMC电压依赖性钙通道均有抑制作用,能降低PCSMC胞质内Ca2+水平,其作用效果均比TMP强.4.学位论文张立冬川芎嗪衍生物合成及抗ED药理活性研究2008目的:本文以川芎嗪为原料，通过氧化、酰氯化和酰胺化合成川芎嗪衍生物，观察川芎嗪衍生物对人阴茎海绵体平滑肌细胞（PCSMC）胞质内游离钙离子浓度的影响,探讨其抗ED药理作用机制。方法:以川芎嗪为原料，设计合成了2个川芎嗪代谢产物（2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪和2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪），根据药物化学中的前药原理和拼合原理，以2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪为中间体设计合成了4个酰胺类川芎嗪衍生物。并对川芎嗪衍生物进行体外抗ED药理活性筛选：预先用新型Ca2＋荧光染色剂Fluo-3/AM负载人PCSMC，应用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）实时测定胞质内[Ca2＋]I的变化，以母体川芎嗪和经典钙拮抗剂维拉帕米(Ver)为阳性对照，观察川芎嗪衍生物对去甲肾上腺素（NE）诱导胞质内钙离子浓度升高的影响。结果:合成的4个川芎嗪衍生物经文献检索均未见报道，他们的结构由IR、1H-NMR和MS得到确证。与TMP组相比，在浓度0.2mmol/L时，静息状态下，川芎嗪衍生物对人PCSMC胞质内[Ca2＋]I无明显影响（p0.05）；川芎嗪衍生物对NE诱发的人PCSMC内[Ca2＋]I升高有明显的抑制作用，且化合物A3、A4、A5和A6抑制率分别为49.03％、54.83％、51.48％、50.31％。其中化合物A4活性最好，优于TMP（18.96％）,远大于Ver（16.51％）（p0.05）。结论:以川芎嗪为原料，2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪与哌嗪衍生物经酰氯化和酰胺化反应合成川芎嗪衍生物，方法简便易行。川芎嗪衍生物对人PCSMC电压依赖性钙通道均有抑制作用，能降低PCSMC胞质内[Ca2＋]I水平，对海绵体平滑肌有不同程度的舒张作用，其作用效果均比母药川芎嗪强。这表明川芎嗪衍生物也具有钙离子拮抗剂的特性，这一结果对其在ED治疗中的作用，值得进一步探讨。5.期刊论文魏莎川芎嗪的结构修饰及作用探讨-现代商贸工业2009,21(13)川芎嗪结构简单,药理作用广泛,以其为先导化合物,进行结构修饰与改造已有大量文献报道.研究人员希望从川芎嗪衍生物中寻找出对心脑血管疾病有较好疗效的药物,而对其抗凝血作用关注较少.通过对川芎嗪的结构修饰与改造,希望从中寻找出有较好抗凝血作用的药物.在新药研究中,以具有一定生物活性的天然产物成分为先导化合物,对其进行结构改造和修饰,开发高效低毒的新型药物,是寻找新药的重要途径.川芎嗪是我国自主开发研究的中药材有效成分,已被广泛应用于临床并取得了较好的疗效.然而代谢快、半衰期短等缺点使其应用受到限制.以川芎嗪为先导化合物进行结构改造,对于开发活性强、毒副作用小、疗效更好的川芎嗪衍生物类药物具有十分重要的理论和现实意义.6.学位论文张蕊川芎嗪衍生物的合成及其生物活性研究2002中药川芎具有活血化淤、行气定痛之功效,对急慢性缺血性心、脑血管疾病有较好的疗效.川芎嗪是川芎的有效成分之一,药理研究证明有扩张血管、增加冠脉血流及脑血流、抑制血小板凝聚和降低血小板活性等作用,临床常用于治疗缺血性心脑血管疾病,但代谢快、半衰期短和生物利用度较低等缺点限制了其应用范围.因此,进行川芎嗪的结构改造和优化,研究构效关系,对研制开发新型高效、低毒的心脑血管疾病防治药物具有重要意义.结论：设计合成的大多数化合物具有促进正常HUVECs增殖和保护损伤HUVECs的作用,其中以Va、Vf、Vg、Vq四个化合物的活性较强.结果说明川芎嗪酯类衍生物是具有进一步研究开发前景的化合物.7.期刊论文杨杰.段玉峰.韩果萍.黄新炜川芎嗪的结构修饰及生物活性-化学通报2003,66(7)介绍了川芎嗪的结构修饰及其衍生物的生物活性、川芎嗪衍生物合成及其在新药开发方面的发展前景.8.学位论文杨杰川芎嗪的结构修饰及生物活性实验研究2003该论文第一部分详细地论述了临床药物的化学结构与构效关系,化学结构修饰的方法及川芎嗪的药理作用、临床应用、结构修饰的研究进展.设计合成活性高、选择性强、毒副作用小、应用广泛的新药,尤其是对中药材有效成分进行结构修饰,从中筛选活性更高的临床用药,具有可观的经济效益和现实意义.作为天然药物有效成分的川芎嗪具有丰富的药理作用,可用来治疗多种疾病.近年来,受到了人们的广泛关注,随着研究的深入,其新的应用价值的将不断被发现.论文第二部分进行了川芎嗪的结构修饰及其生物活性实验.为了改善川芎嗪的水溶性且寻找到生物活性更好的川芎嗪衍生物,该文基于药物的配伍作用原理,通过化学结构修饰的方法,以川芎嗪为先导化合物合成了硫酸川芎嗪、丙二酸川芎嗪、对氨基苯甲酸川芎嗪、川芎嗪氧化物等(T-1~T-13)一系列化合物,其中8种化合物未见文献报道,通过现代波谱分析的方法鉴定了它们的化学结构.同时,讨论了川芎嗪1-N-氧化物投料比和反应时间对其产率的影响,进行了反应条件的优化.实验发现,川芎嗪:冰醋酸:30﹪过氧化氢为1:5:2,反应时间12h,反应温度在70℃时,川芎嗪1-N-氧化物的产率最高,达34.34﹪.合成物的水溶性实验结果表明,除3,5-二硝基苯甲酸川芎嗪(T-4)、阿魏酸川芎嗪(T-6)和苯甲酸川芎嗪(T-7)外,其它几种化合物水溶性均较川芎嗪有所提高.得到结论,基团的引入可影响川芎嗪的水溶性,亲水基团的引入可以提高川芎嗪的水溶性;疏水基团的引入则使川芎嗪水溶性降低.这为今后改善川芎嗪水溶性的结构改造研究提供了线索.9.期刊论文崔磊.丁倩.刘新泳.王守训.CUILei.DINGQian.LIUXin-yong.WANGShou-xun川芎嗪酯类衍生物在内皮细胞氧化损伤中的保护作用-潍坊医学院学报2009,31(2)目的观察川芎嗪酯类衍生物对H2O2引起的体外培养人脐静脉内皮细胞氧化性损伤的保护作用,并初步探讨川芎嗪双酯衍生物在家兔动脉内皮氧化损伤中的保护作用.方法H2O2引起体外培养人脐静脉内皮细胞及家兔动脉内皮氧化性损伤,观察川芎嗪双酯衍生物对内皮细胞氧化损伤的保护作用.结果在各试验浓度,大多数川芎嗪双酯衍生物对H2O2引起体外培养人脐静脉内皮细胞氧化性损伤有明显的保护及促增殖作用,A6在较高浓度对家兔动脉内皮的氧化损伤有保护作用.结论川芎嗪酯类衍生物对H2O2引起的体外培养人脐静脉内皮细胞氧化性损伤有明显保护作用,其中以A15效价最高,在其作用机制进一步研究中值得注意.10.学位论文刘峥Liguzinediol先导物的发现及正性肌力活性研究2009川芎嗪（Ligustrazine，lig）是从伞形科藁本属植物川芎（ligusticumwallichiiFranch）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研