搜索
Wnt/Wg信号通路简介【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。Wnt/Wg是重要的morphogen(形态生成素)，它可以借Ca信号通过引发细胞极性通路发挥作用，也可以通过调节Armadillo的稳定性来（常规地）发挥作用。1.在果蝇的胚胎发育过程中，engrailed(en)和Wg作为体节极性基因发挥功能。Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushitarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped,Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者（Eve&Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈]hh/wg的相互作用，确定了denticle表达的边界。若Wg/Hh信号通路受到影响，则denticle会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。2.在果蝇翅成虫盘的发育过程中，Wg是翅膀背负轴的组织者，以及决定翅缘毛的形成。Wg在DV界限处被激活的Notch信号诱导，作为远程信号蛋白向外扩散，浓度随距离增大而递减。Wg高浓度区域激活转录因子senseless表达，senseless再进一步参与翅缘刚毛的发育。中等以上浓度的Wg诱导Distalless的表达，而较低浓度的Wg即可促使Vg的表达。3.以两栖动物为例，β-catenin作为背部组织者发挥作用。β-catenin最初分布于整个卵母细胞中。GSK3也分布于整个卵母细胞中。而Dsh和GBP（GSK3bindingprotein）则分布于细胞植物极的胞浆皮质区。受精之后，发生Corticalrotation,Dsh和GBP被移到精子进入处的对面，阻止了GSK3的功能，稳定β-catenin的表达，激活背部化决定基因（dorsalizinggenes）如goosecoid。4.除此之外，Wnt途径在动脉硬化症的发生以及发展过程中具有重要的作用Wnt信号通路与癌症可能相关。比如Wg信号成员APC是抑癌基因。【2】Wnt/wg信号通路的成员Porcupine☆功能：使Wnt/Wg蛋白受到脂类的修饰。类别：酰基转移酶acyltransferaseWls，Wntless，Evi☆功能：参与wg的分泌wg的糖基化？？？类别：跨膜蛋白theRetromercomplex功能：参与Wls的回收----------------------------------分泌细胞↑---------------细胞间隔↓--------------------------------------Wnt/wg★功能：morphogen(形态生成素)类别：分泌型糖蛋白。sFRPandWIF1功能：和Wg结合，阻碍其和受体结合。DallyandKny/Glypican☆功能：可能促进Wg的分布,协助Wg的运输类别：蛋白聚糖ProteoglycansNotum（Wingful）功能：切割Wg带的脂链（存疑），阻止Wg和Frz结合。负反馈调节Wg类别：酶。SOST/WISE,CTGF/Cyr61功能：和LRP6（CTGF也可能和Frz）结合，阻碍Wnt-Fz-LRP5/6受体复合体的形成。DKK功能：结合LRP5/6，在KRM受体的共同作用下，阻碍LRP5/6的功能。Rspo和Norrin功能：结合LRP5/6and/orFrz，激活Wnt/β-catenin信号通路。----------------------------------细胞间隔↑---------------受体细胞↓--------------------------------------frizzled，Frz★功能：Wg受体。类别：7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteinerichdomain，CRD），能与Wnt结合。Arrow，LRP5/6（mammals）☆功能：co-receptor。与Frz一起活化Dsh。（具体未知）类别：低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL-receptor-relatedprotein）MESD功能：参与LRP5/6的折叠与运输类别：theERproteinShisa功能：阻碍Fz蛋白的折叠与运输类别：theERproteinDishevelled，Dsh，Dvl★功能：磷酸化后激活(激酶未知)，切断β-catenin的降解途径，从而使β-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核。和JNK信号通路Rho蛋白存在联系。(β-catenin的降解复合体:APC、Axin、GSK-3β、CK1)★APC-adenomatouspolyposiscoligeneproduct☆功能：增强降解复合体与β-catenin的亲和力。抑癌基因，其突变引起良性肿瘤——结肠腺瘤样息肉（adenomatouspolyposiscoli）Axin☆功能：将APC、GSK-3β、β-catenin、CK1结合在一起。与Dishevelled、PP2A（proteinphosphatase2A）等成分结合，其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化，而使降解复合体解体。PP2A至少由催化亚基和调节亚基两部分构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。类别：支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点Shaggy，GSK-3β（vertebrates）★功能：没有Wnt信号时，GSK-3β能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的β-catenin再结合到β-TRCP蛋白上，受泛素的共价修饰，被蛋白酶体（proteasome）降解。β-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒（destructionbox），此序列发生变异可能引起某些癌症。类别：蛋白激酶(serinethreoninekinase)CK1☆功能：将β-catenin的Ser45磷酸化，随后GSK-3β将β-catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化。类别：酪蛋白激酶（caseinkinase1）WTX功能：抑癌基因，可能也存在于降解复合体中。MACF1功能：协助Axin移位。参与激活Wg信号通路。β-catenin/Armadillo★功能：游离的β-catenin可进入细胞核，作为转录因子调节基因表达。在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带。类别：转录因子β-Trcp（β-transducinrepeatscontainingproteins）☆功能：识别磷酸化的，并将之泛素化然后通过蛋白酶体降解。类别：F―box蛋白家族的成员，是SCF（Skpl―Cullinl―F―box）型泛素连接酶E3的关键组分----------------------------------细胞质中↑---------------细胞核内↓--------------------------------------Pangolin，TCF/LEFT细胞因子（Tcellfactor/lymphoidenhancerfactor，TCF/LEF）☆功能:具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与结合β-catenin则促进基因转录。类别：转录因子legless(lgs),pygopus(pygo)andhyrax(hyx).功能：协助Pan的功能。LgsrecruitsPygotothePan/TCF/LEFcomplexandtogetherwithHyxandotherfactorstheyassistb-cateninintheactivationofWgtargetgenesGroucho☆功能：co-repressorinsegmentation,neurogenesisandsexdeterminationinDrosophila类别：CtBP,andHDACs功能：和Groucho共同作用。组成TCF、Gro、CtBP、HDACs复合体，抑制基因转录。RanBP3andAPC功能：将核内的β-catenin运出核外。CBYorICAT功能：结合β-catenin，以防其继续和TCF/LEF结合。【3】成员之间的关系signalingcascade概述：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）【4】主要调控手段生理状态下：病理状态下：1.结肠腺瘤样息肉中，APC的表达量下调，β-catenin不能正常降解，造成Wg通路过度激活。【5】信号通路的下游senselessDll【6】与其他信号通路之间的交联一、Wg&Notch：在果蝇翅膀的发育过程中，两者的功能迭代进行。1.两者协同在翅原基的形成过程中发挥作用。2.在未来的翅缘区域，Notch信号通路激活Wg的表达。3.在Wg表达区域的两侧，Wg激活Delta和Serrate两个Notch配体的表达，通过正反馈维持Wg和Notch浓度。二、Wg和Hedgehog：在胚胎发育过程中，两者共同决定体节的位置。三、Wg和JNK，非经典的Wnt信号途径（平面细胞极性途径）【7】发现历史Thefirstwgnullallelewasisolatedin1980asasegmentpolaritygeneinfluencingembryonicpatterning,inthefamousscreenforembryoniclethalmutationsinDrosophilaconductedbyN€usslein-VolhardandWieschaus1982，themouseInt-1genewasdescribed,asalocusactivatedbytheintegrationofMMTVproviralDNAinvirallyinducedmammarytumors。Int-1waslaterfoundtoencodeahomologofWg。Inthe1990sWnt/Wgsignalingwasfirstassociatedwithhumandisease:theadenomatouspolyposiscoli(APC)tumorsuppressorgenewasisolated,whichplaysakeyroleinhereditaryandspontaneouscolorectalcancer,andafewyearslaterAPCbecamedirectlylinkedtoWnt/Wgsignaling。ps:参考资料1.百度百科://[J].Fly,2015(ahead-of-print):1-8.4.HaywardP,KalmarT,AriasAM.Wnt/Notchsignallingandinformationprocessingduringdevelopment[J].Development,2008,135(3):411-424.5.发育课讲义fromAJZhu.【简单整理，必有疏漏。欢迎讨论。】