WSsyndrome

1.耳聋原因小鼠实验表明Waardenburg综合征产生耳聋表现的机制与耳蜗血管纹中缺乏黑素细胞有关.血管纹的正常生理功能在于通过分泌钾离子产生高钾低钠的内淋巴环境。内淋巴液存在+80}+100mV的内淋巴电位，与内淋巴中的高钾离子浓度环境有直接关系。当声波引起的前庭阶及鼓阶之间的耳蜗隔部运动使毛细胞上的离子通道开放时，高钾离子浓度及内淋巴电位共同产生的电化学梯度促使大量钾离子顺梯度进入毛细胞，引起毛细胞的去极化，进而释放递质并兴奋听神纤维。正常的耳蜗血管纹包括三种细胞成分:边缘细胞、中间细胞及基底细胞，其中，中间细胞为来源于神经峪的黑素细胞[}2s]。血管纹内的内向整流钾离子通道KCNJ10，是一种钾离子的高选择性通道，对产生内淋巴电位起关键性作用，此通道仅在中间细胞中表达.因此中间细胞对内淋巴电位的产生和维持有重要意义。当存在神经嵴分化异常、常时，中间细胞，即血管纹中的黑素细胞，数量减少甚至缺失，不能产生内淋巴电位，进而导致耳聋.WS2先天性耳聋发生率为77%。2.基因突变导致的单倍计量不足或者显性负效应都可导致Waardenburg综合征的产生。单倍剂量不足即WS发病相关墓因的一个等位基因突变后，其相关的另一个等位基因所编码的蛋白仍可保留功能，但其功能已不足以维持正常需求。保留的正常功能的蛋白量的不同以及不同组织器官正常发育所需的蛋白量的不同可导致个体间临床表型严重程度的差异。MITF，SOX10及PAX3基因突变均可通过单倍体剂量不足导致Waardenburg综合征。显性负效应即WS发病相关基因中的一个等位基因发生突变后，不仅其自身失去正常功能其编码的突变蛋白还能与未发生突变的相关等位基因所编码的正常蛋白结合形成无功能的聚合体，来抑制野生型蛋白的作用。PAX3和SOXIO基因可通过此效应分别导致临床表型比较严重的Waardenburg综合征3型及4型3.MITF基因15%的WS2型有此基因的突变。MITF基因，全称为小眼畸形相关转录因子，编码一种含碱性螺旋一环一螺旋亮氨酸拉链(basichelix-loop-helixleucine-zipper,bHLH-zip)结构的转录因子，属于Myc超级基因家族。MITE是黑素细胞发育过程中的关键转录因子，它可通过调节ink4A/P16.c-Met,Bc12,tbx2,CDK2及p21等基因的转录来影响黑素细胞的生存、细胞周期进程、增殖，还可调节黑素细胞的分化及多种黑素细胞特异基因的转录，包括酪氨酸相关蛋白I,酪氨酸酶等，除此之外，MITF基因还可以通过调控Rab27A.0A1.MART1以及SILVER等靶基因的转录来调控黑色素的合成转运[s}-ao,}o}MITF基因突变的小鼠，即使是纯合子也是非致死性的，主要表现小眼畸形、眼球颜色改变、全身白毛以及耳聋，而杂合的MITF基因突变的小鼠仅表现为腹部斑片状白毛[。一些对人类MITF基因功能的研究报道认为，MITF基因的突变通过单倍体剂量不足来导致WS2型的临床表型。突变的MITF基因所编码的蛋白失去与DNA结合的能力，不能够激活其下游靶基因的转录，使得黑色素合成障碍，黑素细胞的生存、发育、增殖受损。MITF基因突变可使皮肤、眼球虹膜、耳蜗血管纹等处色素减少，引起WS2相应的临床表现。4.WS发病相关基因的相互作用现已发现PAX3,MITF,SOX10,EDN3,EDNRB,SNAI2等6种WS发病相关基因，且这6种基因之间的存在着相互作用。所有WS发病相关基因都参与神经崎细胞及其演变结构的发育过程，但其具体机制还没有被完全阐明。这些相关基因之间也存在着相互作用.PAX3与SOX10可协同促进MITE基因的表达。SOX10正常功能的缺失会影响MITF对酪氨酸酶表达的诱导及黑素细胞分化的作用。此外，SOX10和MITF又可协同刺激黑素细胞内酶的产生如多巴色素互变异构酶(dopachrometautomerase,DCT)SOXIO在肠道神经系统及黑素细胞育过程中可调节EDNRB的表达EDNRB又可通过信号传导通路调节MITF表达。离体实验显示MITF可调节SNAI2基因表达。5.血管纹主要分布在耳蜗内、脸部、腿部等皮肤处，体内如直肠、食管腔等处也有分布。它主要由边缘细胞、中间细胞以及基底细胞三种细胞成分，具有各自的结构特征和功能。它是特殊的复层上皮组织，内部含有毛细血管，而且由其可产生内淋巴。中间细胞与血管纹产生内淋巴和泌k+密切相关。