搜索
李继珩(中国药科大学生物制药教研室,南京210009)[]天然药物对疑难症、慢性病及老年病有特殊疗效,毒副作用小,深受患者欢迎。天然药物包含动植物药物、生物技术药物及化学合成的天然药物等。从天然产物中寻找和开发新药已成为世界医药界研究热点。我国也正加速天然药物研制与开发,以迎接医药经济全球化的挑战。[]天然药物;药用植物;先导化合物[]R93[]A[]100420781(2002)0820472204目前,已发现人类患有3万多种疾病,其中1/3靠对症治疗,极少数能够治愈,大多数尚缺少有效治疗药物。以往工业化国家多用合成药物,其副作用、抗药性及药源性疾病多。随着科学的进步,人们自我保健意识增强,对天然药物的认识深化,回归自然愿望日趋高涨,对天然药物需求增加,加之合成药开发周期长,投资大,企业难以承受。因此,世界各国均着力于天然药物的研究,掀起了开发的新热潮,促进了天然药物的迅速发展。笔者就天然药物现状及其发展前景作简单介绍。1凡自然界存在或采用相应技术获得的且具有治疗疾病作用的天然物质均为天然药物。中药主要来源于动植物、微生物及矿物,亦属天然药物。近20年来,采用现代生物技术也开发出几十种具有特殊疗效的天然药物。同时以天然先导物为母体经化学修饰的药物亦为天然药物。因此天然药物按照来源可分为动植物药物、生物技术药物及化学合成的天然药物。1.1动植物药物动植物药是中药的主要组成部分,中药主要以3种形式入药[1]:¹以原生药制成饮片,通过组方煎煮服用,其针对性强,灵活机动,但质量难以控制,保存困难,商品化难度大;º用原生药有效部位的提取物或浸膏制成特定剂型后应用,其工艺简单,成本低,易于商品化;»从生药中分离出有效成分,制成相应剂型入药,其质量可靠,贮存及应用方便,已成为现代医药工业产品的重要组成部分。动植物药及微生物药的主要类型有生物大分子、次级代谢物、初级代谢物、最终代谢物、动植物体及部分真菌体。在此仅介绍来自动植物材料的高纯度大分子药物及部分代谢产物。它是根据动植物有效成分的主要理化性质及原料特点,进行提取及分离的药物。动[]2001201230[]李继珩(1939-),男,江苏宿豫人,教授,博士生导师,从事生物工程教学与研究工作。物药主要以部分动物的腺体、组织、器官或代谢物为原料而制取,如胰脏、脑垂体、血液、胆汁、人尿及孕马尿等;植物药是从植物的根、茎、花、皮、叶或果实中制取的药物,如从银杏叶中分离银杏黄酮,从麻黄草中分离麻黄碱,从卡瓦胡椒根中分离卡瓦内酯,从马钱子中分离士的宁及从金鸡纳树皮中分离奎尼丁等。大多数动植物药针对性强,毒副作用小,是临床上药品的主要来源之一。部分动植物药的来源及适应证列于表1中供参考。1品名来源适应证蛇毒纤溶酶蛇毒血栓尿激酶人尿心肌梗死促皮质素脑垂体关节炎胰酶动物胰脏消化不良硫酸软骨素动物软骨偏头痛、关节炎绒促性素孕妇尿不孕猪胰岛素猪胰脏糖尿病熊胆粉熊胆汁肝胆疾患小檗碱黄连根茎感染银杏黄酮银杏叶血管硬化L2麻黄碱麻黄草哮喘、过敏喜树碱喜树肿瘤麦角碱麦角菌偏头痛剌乌头碱高乌头疼痛奎宁金鸡纳树皮疟疾利血平萝夫木高血压延胡索乙素延胡索疼痛长春碱常春花肿瘤青蒿素黄花蒿疟疾齐墩果酸齐墩果,女贞子黄疸性肝炎黄芩甙黄芩慢性肝炎地高辛毛花洋地黄心力衰竭靛玉红木兰肿瘤左旋多巴油麻藤帕金森病紫杉醇紫杉树皮肿瘤1.2生物工程药物采用基因重组、生物转化、细胞#472#HeraldofMedicineVol.21No.8August2002或组织培养等技术研制的药物均为生物工程药物。又有基因工程药物[2]、细胞工程药物、酶工程药物[3]及微生物药物之分。基因重组是将蛋白质、酶、多肽、抗体等药物基因与载体联结后转移至宿主细胞内实现高效表达的技术。细胞培养就是将动植物及微生物细胞或者通过细胞融合等遗传物质转移方式改变其遗传性,再通过大规模培养获取药物的技术。生物转化就是利用生物细胞或相应酶类将部分化学物质转变为药物的技术。此外,近年来牛羊等克隆成功亦为开发一系列生物工程药物提供了一个崭新的技术。生物技术药物种类繁多,包括干扰素、肽类激素、酶类、抗体及疫苗等生物大分子、初级代谢物及次级代谢物,如人胰岛素、人生长激素、人脑激素、红细胞生成素(EPO)、干扰素、狂犬疫苗、口蹄疫苗及数百种诊断癌症及传染病的McAb、紫杉醇、小檗碱、蛇根碱、阿玛碱、紫草素、青霉素、头孢菌素C、红霉素及卡那霉素等。此外,部分植物细胞培养物就是优良的药材,如人参、西洋参、天麻及三七等细胞培养物均含有相应药材同样的有效成分,皆可直接入药。同时植物杂交细胞可同时产生两种或两种以上的药用成分,如秋海棠和黄连细胞原生质体融合的杂交细胞培养物既可产生花色素,又可生成黄连素。植物与微生物细胞一样,含有催化水解、脱水、酯化、甲基化、去甲基化、羟基化、羧基化、脱羧、氧化及还原反应的酶类,可实现多种化学反应,如毛地黄细胞培养物可将毛地黄毒苷转化为B2甲基地高辛。由此可知,植物细胞工程研制和开发药物的途径具有多样性与复杂性。部分生物工程药物来源及其适应证如表2所示。1.3天然药物的化学合成与结构修饰以药用生物材料或中药为原料提取分离有治疗作用的活性成分,无疑是开发新药的重要途径之一。但有些天然材料中有效成分含量极低,需采用化学合成或现代生物技术制备,如要获得1mg人脑激素需要10万只羊脑垂体为原料,而采用基因重组技术,利用E.Coli实现表达,1L培养液即可获得1mg产物;又如桑树皮细胞培养物中脱氧野尻霉素含量极低,但以其为先导物合成了米格列醇,并已开发为抗糖尿病新药[4]。另外有些天然成分活性低,或者抗菌谱窄、耐药性强、稳定性差,或者副作用大,需采用相应技术进行结构修饰,克服其缺陷。如青蒿素抗疟疾活性低,但以其为先导物合成蒿甲醚,其抗恶性疟疾疗效是青蒿素的14倍,并已开发成一类新药上市;又如地贝卡星对氨基苷耐药菌效果较差,而以其为先导化合物经化学方法合成的阿贝卡星,对氨基苷耐药菌的作用大为增强,已开发为新药上2品名来源适应证人胰岛素基因重组糖尿病人生长激素基因重组侏儒症EPO基因重组肾性贫血tPA基因重组心肌梗死A2干扰素细胞培养乙型肝炎B2干扰素细胞培养白血病HIV疫苗细胞培养艾滋病乙肝表面抗原基因重组乙型肝炎血凝因子Ù基因重组血友病狂犬疫苗细胞培养狂犬病口蹄疫苗细胞培养口蹄病短杆菌肽细胞培养感染人胸腺素A1基因重组生长延迟心钠素基因重组心力衰竭青霉素细胞培养感染头孢菌素Ô细胞培养感染多粘菌素细胞培养感染麦迪霉素细胞培养感染红霉素细胞培养感染L2多巴酶转化帕金森病卡那霉素细胞培养感染螺旋霉素细胞培养感染四环素细胞培养感染头孢来星细胞培养感染可卡因细胞培养阿米巴虫病阿米卡星细胞培养感染可待因细胞培养疼痛吗啡细胞培养疼痛可桃因细胞培养腹泻L2天门冬酰胺酶基因重组白血病血小板生长因子基因重组肿瘤、创伤人尿激酶原基因重组心肌梗死人白细胞介素22基因重组肾细胞癌C2氨基丁酸细胞转化肝性脑病市。另外有些天然结构十分复杂,含量低,毒副作用大,但以其为先导物可合成结构简单、毒副作用低的产物,如以d2筒箭毒碱为先导物合成的十烃双胺就是一个成功的实例,后者与d2筒箭毒碱一样,均具有肌肉松弛作用。部分以天然结构为先导物的合成天然药物列于表3供参考。2天然药物来源途径甚多,不过今后将主要来源于药用植物,据估计全球约有(40~50)万种植物[5],但仅有极少部分进行过化学成分及其活性测试研究。我国也是植物资源最丰富的国家之一,迄今已发现3万多种高等植物,其数量仅次于巴西和哥伦比亚,居世界第3位[6],其中50%以上是特有品种,现已发现11000#473#医药导报2002年8月第21卷第8期3品名天然先导物作用阿司匹林水杨苷解热、镇痛色甘酸钠凯琳抗过敏甲红霉素红霉素抗感染蒿甲醚青蒿素抗疟疾普鲁卡因可卡因局麻十烃双胺d2筒箭毒碱肌肉松弛右甲吗南吗啡镇痛特尼泊苷鬼臼毒素抗癌依托泊苷鬼臼毒素抗癌华法林双香豆素抗凝血多西环素四环素抗感染后马托品阿托品扩瞳溴化甲基东茛菪碱东茛菪碱解痉氟氧头孢菌素氧头孢烯抗感染氨曲南单环B2内酰胺抗感染亚胺培南B2内酰胺抗感染米帕林奎宁抗疟疾紫杉醇102去乙酰巴可亭Ó抗癌米格列醇脱氧野尻霉素降血糖药薯喜树碱抗直肠癌乙胺香豆素凯琳扩张冠脉多种药用植物,其种类和数量之大均居世界首位,为我国研制新的天然药物奠定了良好的资源基础。近10多年来,天然产物化学的发展为新药开发提供了化学多样性基础,并充实和扩大了组合化学样品库,新的天然药物的开发也取得了许多卓著的成就,据美国5AnnualReportsofMedicinalChemistry6报道,1984~1995年FDA批准的64种抗菌新药中,61%来源于天然产物,或是以天然产物为先导物的合成产物;52种降压药中,48%是以天然物为先导物的合成新药;93种抗感染新药中,63%是以天然结构为先导物的合成产物。1989~1995年FDA批准临床观察的299种抗癌药中,61%是天然产物;1994年供临床使用的87种抗癌药中,62%为天然产物。50多年来,我国以中草药为原料也开发出了40多种特有新药,如黄连素、四氢巴马汀、东莨菪碱、丁公藤碱、莨菪碱、樟柳碱、石杉碱甲、芫花酯甲、靛玉红、天麻素、豆腐果苷、草乌甲素、蒿甲醚及丹参酮ÒA等。合成物开发新药的成功率极低,而来自植物的天然产物开发新药的成功率要高得多,开发时间亦大为缩短,财力及人力投入也相应减少,如英国近年来从雪花莲属植物中获得的加兰他敏正在进行临床试验,有可能成为治疗早老性痴呆症的有效药物[7]。因此,具有生物多样性和化学结构多样性的天然产物,尤其是高等植物,将永远是开发新药的先导物最可靠来源。另外,从传统药用植物中寻找新的活性次生物,也是获取先导化合物的来源之一[8],如可根据部分药用植物有效成分的化学结构设计和构建新的化合物,并采用相应技术获得毒副作用低而疗效好的抗癌新药。实际上,目前临床上应用的抗癌[9]、抗感染及抗病毒的药物中,约60%是天然产物或以天然物为先导物合成的产物,如雷帕霉素、紫杉醇衍生物及药薯等。由此可知,植物多样性及其次生物结构多样性将与往昔一样,对开发新药将产生极大的促进作用,也充分显示出药用植物在新药开发中的重要地位。3近10多年来由于天然药物研究与开发的长足进展,2001年版美国药典已正式收载银杏、月见草油、卡瓦内酯、金丝桃素、人参、锯齿棕、雪花莲及B2七叶皂苷等20多种畅销的药材及其制剂的质量标准,表明药用植物及天然药物已被美国官方认可,揭开了天然药物发展史上新篇章,在世界范围内必将掀起开发天然药物的新高潮。近年来天然药物的研究还取得了一系列新进展,如免疫抑制药环孢素、抗糖尿病新药阿卡波糖和降血脂新药洛伐他汀[10]及其类似物等相继面市。镇痛药河豚毒素及贝类毒素等海洋药物也取得了良好的进展。另外可直接杀伤肿瘤细胞和具有免疫调节作用的苦马豆素也进入临床试验阶段[11]。其次具有防治肿瘤作用的番荔枝内酯及白藜芦醇的研究也引起了国内外医药界的关注。美国科学家还从非洲真菌/伪黑团壳0中分离出一种五环化合物,口服有胰岛素样作用。此外正在研制的卡麦角林(cabegoline)是麦角生物碱的类似物,为多巴胺D2的受体激动药,选择性强,药效持久,有望成为治疗帕金森病的有效药物。我国药用植物及中药材种类繁多,新版5中药大辞典6将收载12807种中药材,其中药用植物11146种,动物1581种,矿物80种。此外其他民族地区尚有藏药2294种,蒙药1342种,傣药1200种,苗药1000种,维药600种,彝药及羌药各百余种。目前人工种植的药材200余种,600余万亩,生产基地600多个,对具有药用作用的野生动物也进行了人工饲养。我国有几千年的中医药历史,有独一无二的中医药理论,已有记载的中药古方6万多个,这就为我国开发新的天然药物提供了雄厚的物质、理论及技术基础。当今世界已进入信息社会新经济时代,我国已加入WTO,必须参与经济全球化竞争,国内医药界企业家应树立全球化观念,抓住机遇,推行现代化管理机制,加大科技投资力度,充分挖掘和利用自然界结构多样性的化合物开发新的