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药物主档案什么是药物主档案?“DMF是对主管机关所送交的一份文件，此文件包含在生产、加工、包装及保存API时所用之场所，制程，能源，设备，材料及文件等机密且详细的资料”药物主档案方针,FDA,1986药物主档案的资料均已在21CFR314.420文件中提供不只是一份科学论文同时它主要也是一份法律性文件因此DMF为何需要DMF?●DMF的目标是保证使病人可以获得品质稳定的药物（或药物活性组份）因此制造厂需向FDA保证整个制程均是在严格的控制下进行.●从规范的角度看，某些合成路径上的中间体也需要有DMF档案.●DMF档案其实是优良制造程序(GMP)的一部分.●任何因GMP执行上的误差造成药物活性组份被掺杂劣质品(联邦食品药物及化妆品法，第501（a）（2）（B）小节).执行GMP的失败是由于未能遵行法案的要求，医药公司若未能遵行GMP规范可能会收到警告信甚至被起诉.一个药物活性组份的生产若不同给DMF所记述则称为掺杂劣质品（Adulterated）药物主档案(DMF)的用途美国---●调研性新药品的用途(INDA)●新药用途(NDA)●简略新药品用途(ANDA)欧盟---●上市的认可授权(单一或多重步骤)●申请制造许可执照(意大利)●申请适用证明上市的许可授权的内涵申请市场授权组合非临床部分临床部分药物主档案●药品公司(申请者)将依官方制定的申请书(或补充资料，或已存的DMF修正版)送交上市授权认证之权责单位.●药物组份的供应商，(如果不同于原申请者)也要送交对其制造之组份的特性的文件，此份文件即称作药物主档案(DMF),而送交DMF之单位称为拥有者(Holder).●DMF之所有者可以授权信函(或参考函或使用许可函)使其DMF成为申请文件之一部份.●权责单位不会将DMF作为一份独立文件审查，它仅被作为上市许可的授权，如果没有申请案用到此一DMF，则官方将不会对此DMF作审核.●DMF是不会被审查通过或不通过.●如果审查人发现在DMF中所提供之资料有不足之处，则会将不足之处函送到所有者(Holder处)，同时申请人也会被通知要提供补充资料以支持DMF，但是不足之处的细节仅会对DMF的所有者公开.药物主档案的审查最后的上市许可是针对申请者授权药物主档案（DMF）是不会有被通过或不通过审查之状况DMF的种类●美国：有五种类型的DMF第一类：制造场所与设备(目前已废止)第二类：药品物质及药品中间体第四类：准备用材料第三类：包装材料第五类：补充资料●欧盟：仅有一种DMF即EDMF●加拿大：有四种类型的DMF第一类：药品物质第三类：赋形剂第二类：包装材料第四类：剂型各种DMF之差别●在欧盟之EDMF及加拿大的DMF分为公开及保密管制两个部分.●在美国的整个DMF文件均被视为机密保存.该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”.公开部分（或非机密及申请者部分）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解.公开部分（或非机密及申请者部分）不公开部份（管制或机密部份）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.不公开部份（管制或机密部份）DMF的内容●所有有关本产品的特性，制造途径（包含再精制部分）制程中控点，测试方法，不纯物，确效，稳定度（加速老化，长期储存，恶劣环境及强迫分解研究等）包装和标示均必须包含在DMF之内.●欧洲EDMF及美国DMF的标准范例会展示在下一张资料片中.●美国及加拿大的DMF档案内容是非常相似的.欧洲DMF–表列内容C部份1.1规格及一般测试方法1.1.1.活性成份的药理性质1.2.产品的科学数据1.2.1.命名1.2.2.叙述1.2.3.制造部分1.2.3.1.制造地点1.2.3.2.制造路径的简要叙述1.2.3.3.反应途径1.2.3.4.*合成制造途径1.2.3.5.制造确效1.2.4.制造程序中的品管1.2.4.1.起始原料1.2.4.2.试剂及溶剂1.2.4.3.中间体1.2.4.4.制程控制1.2.4.5.反攻/再精制的程序1.2.4.5.催化剂的处理*其中1.2.3.4到1.2.4.4（红色部份）仅包含在保密资料中欧洲DMF–表列内容(续)1.2.5.化学部份的开发1.2.5.1.产物结构的证据1.2.5.2.可能的异构物1.2.5.3.物理化学性质1.2.5.4.参考物质1.2.5.5.依Archimica的标准订出之特性1.2.5.6.分析方法的开发1.2.5.7.强迫性分解的研究1.2.6.杂质1.2.7.每批号产品之分析2.其他内含物质3.包装欧洲DMF–表列内容(续)F部分1.稳定度1.1.简介1.2.稳定测试，在温度40°C/湿度75%1.3.稳定测试，在温度30°C/湿度60%(如果需要)1.4.稳定测试，在温度25°C/湿度60%1.5.结果的评估欧洲DMF–表列内容(续)A部份设备与代理商之地址B部份药物表列号码C部份承诺事项D部份公司组织及人事E部份建筑物及设施F部份装备G部份组成及成份H部份生产及制程控制美国DMF–表列内容I部份实验室对最终产品的控管J部份杂质K部份稳定性L部份化学及分析方法的开发M部份现行GMP的认证N部份环境评估O部份授权使用者名单美国DMF–表列内容(续)对DMF内容的修正●DMF的目的是保证客户能有稳定品质的药物活性组份(API).●对DMF的任何修正均必须作确效并必须展示此改变对最终产品的品质没有改变(如不纯物档案，药效，生物可用性及其他).●在许多案例中，任何修改必须先向权责单位(FDA)提出并讨论后再决定执行.●对DMF内容改变的管理规则，叙述在“大量活性成份在核准后之修正1(BACPAC1)”指导原则，此部份包含了在制程中早期的中间体，一直到最后的中间体.●BACPAC2指导原则(包含生产的后段部份)尚未被发布.●在任何情况下，修改均必须通知所有使用者，使在需要时他们能对此一修改造成使用上的影响提出其补充及修正.修改通知的程序DMF的所有者:修改可通知权责单位利用下列方式：1)年度报告a)加强规格的管制b)对早期中间体的微小修改2)修正条文a)增加纯化的步骤b)产品测试的增加c)制程修改d)产品的不同物理状态（如品型）更改通知手续申请者:修改可通知权责单位可利用下列方式1)年度报告a)加强规则的管制b)对早期中间体的微小修改2)补充资料：修改执行部份a)增加步骤b)微小的制程修改3)补充资料：核准前a)产品的不同物理状态b)后段部份的制程改变DMF所有者的义务●DMF所有者必须通知每一位因DMF改变(制程，测试方法，规格等)受影响的申请者(即使用者)●DMF所有者必须随时更新使用者名单.●每一个国家均有其更新DMF之规则.如果不能经常更新其DMF可能会造成该DMF档案失效.参考信函/授权使用函●DMF的所有者或其指定代理商可以书面声明同意权责单位使用其在DMF内之资料以支持另一个方的申请案件.●所有的申请者均需取得DMF所有者的同意以使该DMF作为其申请案的佐证.未來的展望●歐洲的醫藥管理單位,正在更新其藥物上市申請的程序.●從7月23日起藥物上市的申請,將遵照由國際同步會議(ICH)同意的格式,也稱做共同技術文件(CTD).●歐洲DMF會有小部份的格式改變,並且DMF文件會成為CTD文件的一部份(NTA,卷2B,CTD-條例3).適用證明●歐洲藥物品質指導單位(EDQM)在審查通過發給API的適用證明包含在現行的EP中.●CoS的有效期是5年,而且必須在有改變發生時更新(與DMF所使用的程序相同).●在所有歐洲國家及相近的50個非歐洲國家CoS是可用於取代DMF的地位與功能的.