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QbD示例缓释制剂“质量源于设计”在ANDA中的应用：缓释制剂示例QbD实践情况点评在药品生产过程中，广泛存在变异。FDA推行QbD并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中与GMP条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。这两个详尽的QbD示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。然而，过分照搬QbD示例，或为迎合审评要求被动的增加QbD信息，这些常见的误区均应避免——GarthBohem更多讨论请见讨论——QbD案例的实践情况评论者信息GarthBohem博士简介示例介绍这是一份药品研发示例报告，描述ANDA申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。这个示例的目的是说明ANDA申请人如何在其研发过程中实践QbD，并讨论FDA仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能与这一示例有所差别。该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。文中的斜体字部分是请读者注意的内容。如有问题和意见，可发至GenericDrugs@fda.hhs.gov。目录1.1摘要1.2参照药品的分析1.3ANDA产品的目标产品的质量概况1.4溶出方法研发和生物等效性研究2.1药品组分2.2药品2.3生产工艺研发2.4容器密闭系统2.5微生物学特性2.6相容性2.7控制策略A.1附录I缩略语表1.1摘要这份药品研发报告总结了一个规格为10mg的缓释片仿制药的开发，其参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为10mg的缓释片品牌药。在示例中我们应用QbD的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。最先要界定目标产品的质量概况（QTPP）。这要基于原料药属性和参照药品的产品特性，还要考虑参照药品（RLD）的和预期的患者人群。示例缓释片旨在实现目标产品的质量概况中所描述的所有属性。然而，在药品研发过程中，我们的研究主要集中在会受到药品处方和生产工艺影响的那些质量属性（CQAs）。对于示例缓释片，这些属性包括物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度和释放度。示例缓释片含有原料药Z，为化学稳定的BCSI级化合物。为与参照药品一致，设计的示例缓释片含有速释（IR）颗粒和缓释包衣微丸，外加粒间缓冲剂与其它辅料，一起压制成刻痕片。已批准的速释颗粒处方及生产工艺参见ANDA“aaaaaa”。我们选择KollicoatSR30D作为控制释放的聚合物，并用实验设计（DOE）对处方进行优化。使用比例优化的两种规格的微晶纤维素，来防止速释颗粒和缓释包衣微丸分层。再确定适宜用量的崩解剂（羧甲淀粉钠）和润滑剂（硬脂酸镁），从而得到一个可靠的处方。一个具有可预测性的释放度检测方法是我们开发项目的关键因素。尽管最初的原型制剂（F-1）在第一次实验性生物等效性研究中归于失败，我们却用这个原型制剂，对溶出条件进行了大量的筛选，获得了现行的释放度测定方法（即在250mLpH为6.8的磷酸盐缓冲液中，搅拌速度为10dpm，使用USP3型溶出仪）。随后的生物等效性研究证实了要与参照药品的释放度一致所需的理论聚合物包衣水平。利用从生物等效性研究中收集的药代动力学数据，建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这一具有预测性的释放度检测方法将被用于成品药品的质量控制。在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究以增加我们对处方工艺的了解。进一步的风险评估会反映出，相应的风险随着我们对产品和工艺的理解不断提高而降低。由于事先已经建立了速释制粒工艺，因此这份研发报告仅关注与缓释微丸及最终片剂工艺研发有关的四个关键方面：1）层积上药；2）缓释聚合物包衣；3）混合及润滑，以及4）压片。我们选择底喷流化床工艺进行缓释微丸的层积上药及聚合物包衣。在将混料压制成为刻痕片前，使用扩散混合方法进行总混。对于每一个单元操作，均进行风险评估，然后利用实验设计（DOE）对识别出的高风险变量进行研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）。在线近红外（NIR）方法经验证合格后，用于监测混合均匀度，以减少与混合步骤相关的风险。我们的工艺优化有助于在中试规模建立设计空间。中试规模的申报批在BE研究中证明，我们的产品与参照药品之间是生物等效的。我们商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。随后的研究表明，由于工艺效率不同，在商业化大生产规模下生产的微丸，薄膜包衣厚度与中试规模相比有所增加。在生产第二个验证批时，就把理论聚合物包衣水平从30%降低到28%，因为商业化生产时提高了工艺效率，进而达到了对既定的关键质量属性的要求。在最初的风险评估阶段，某些投入物料属性和工艺参数，被确定为潜在的高风险变量。这些物料属性和工艺参数被囊括在控制策略当中。控制策略还包括了在加工（in-process）产品和成品的质量标准。在产品生命周期内，对工艺进行监控，而由此获得的额外知识，将会用于对控制策略进行适当调整。示例的控释片的开发进度表见表1。表1.示例10mg缓释片的研发过程，以时间先后为序研究规模页数参照药品分析不适用7原料药性质评估不适用28辅料相容性不适用33用空白微丸压制的速释颗粒溶出实验室小试(1kg)42粘合剂优化和原料药的固态稳定性实验室小试(1kg)46层积上药工艺研发-可行性及优化研究实验室小试(4kg)88用空白颗粒压制的含药微丸的溶出实验室小试(1kg)47缓释聚合物包衣处方的稳定性和优化研究实验室小试(1kg)54缓释聚合物包衣工艺研发-可行性、筛选及优化研究实验室小试(4kg)105用于确定混合终点的近红外方法不适用122原型片剂的处方研究-填充剂、崩解剂及润滑剂的优化实验室小试(4,10kg)64用于第一次试验性生物等效性研究的处方开发（原型F-1）实验室小试(4kg)70使用原型F-1进行的首次试验性生物等效性研究不适用17用于第二次试验性生物等效性研究的处方（原型F-2和F-3）开发实验室小试(4kg)71使用原型F-2和F-3进行的第二次试验性生物等效性研究不适用25预测性释放度方法的开发和体内体外相互关系研究不适用18层积上药工艺的可靠性研究中试(40kg)96缓释聚合物包衣工艺可靠性研究中试(40kg)115缓释微丸热处理工艺确认研究不适用118混合工艺研究-分层调查和工艺参数优化中试(40kg)123压片工艺研发-工艺参数的优化中试(40kg)133关键生物等效性研究申报批(40kg)26申报批申报批(40kg)139放大至商业化大生产规模商业化大生产(180kg)1411.2参照药品的分析o1.2.1临床o1.2.2药代动力学o1.2.3药物释放o1.2.4理化特性o1.2.5组成1.2参照药品的分析1.2.1临床参照药品为品牌缓释片，规格为10mg，是速释和缓释部分组成的缓释（MR）剂型。参照药品于2009年在美国获批（NDAaaaaaa），用于治疗性缓解。片剂含有活性成分Z，它通过中枢神经系统起作用；但其作用机制还不明确。10mg品牌缓释片是基于2005年获批准的（NDAbbbbbb）3mg品牌速释片研发的。示例速释片（ANDAaaaaaa）于2010年获得ANDA批准。品牌缓释片为每日一次给药，既能提供与速释产品类似的速效治疗，同时还可维持疗效。说明书的推荐剂量为成人10mg，每日1次，但最大剂量可逐步递增至20mg，每日1次。药片刻痕允许以5mg剂量服用，特别用于老年患者或肝功能不全患者，因为他们不能像正常人一样快速清除药物。药品说明书警告，与酒精同时摄入有可能引发剂量突释。1.2.2药代动力学Z代谢为相应的无活性代谢产物Z*，半衰期约为5小时。品牌Z速释制剂半衰期短，限制了其保持疗效的能力，需要每隔8小时给药以保持疗效。为克服这一限制，品牌缓释制剂设计为分两个阶段释放药物：速释阶段和随后的缓释阶段。根据药品说明书，速释阶段在前两个小时迅速起效达到与速释药品（3毫克）相当的血药浓度。缓释阶段可以保持24小时的血药浓度以维持疗效。药品上指出，由于不存在食物效应，无论是否进食都可服用。根据公开发表的信息（按照《信息自由法案》FOI）和有关这一药品的文献，图1显示了品牌缓释片的药代动力学曲线。图1.品牌缓释片-10mg的血药浓度-时间曲线1.2.3药物释放品牌缓释片药物溶出度的检测，使用美国药典第二法（桨法），50rpm，溶出液体积为900mL。如图2所示，四种溶出介质包括水、0.1N的盐酸，pH4.5的磷酸盐缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液。图中包括整片和分割片的药物释放曲线。图2.品牌缓释片整片和分割片药物释放曲线，美国药典第二法（桨法），50rpm，900mL溶出液药物释放曲线揭示出该参照药品的三个关键特征：1.两阶段体外药物释放显示品牌缓释片设计包含速释（标定剂量的30%）和缓释（标定剂量的70%）两部分。首先，速释部分达到图1所示的第一个血药峰浓度，负责初始起效。缓释部分促成第二个峰浓度，持续释放药物从而维持疗效。2.药物释放与pH值无关。3.整片和分割片的药物释放特性是相似的。为获得与参照药品一致的溶出曲线，10mg示例缓释片的药物释放目标定为，部分活性成分（标定剂量的30％）快速释放（不超过30分钟），然后（从30分钟到24小时）延迟释放其余的缓释组分（标定剂量的70％）。最初的溶出方法使用美国药典第二法（桨法），50rpm，900mLpH6.8的磷酸盐缓冲液。1.2.4理化特性品牌缓释片的理化特性总结见表2。通过观察崩解情况，及通过光学显微镜和扫描电子显微镜（图3a、3b和3c）进行横截面检查，可以了解到，品牌缓释片由完整的微丸（~0.45毫米）组成，微丸则有2–3层的聚合物包衣。表2.品牌缓释片-10mg的理化特性外观白色胶囊形片，有刻痕线的一面印有“XX”字样，另一面印有“234”字样批号A0420B有效期2009年6月规格（标示量）每一刻痕片含10mgZ平均片重（mg）250.70刻痕有，分成相同的两半包衣未包衣长度（mm）10.97–11.02宽度（mm）5.48–5.53厚度（mm）5.73–5.77体积（mm3）207.50使用图像分析测量硬度（kP）10–12崩解时间1分钟30秒崩解观察片剂崩解后可观察到微丸光学显微镜片剂横截面显示直径~0.45mm的微丸扫描电子显微镜有2–3层聚合物包衣的完整的微丸含量，%w/w标示量100.2未知杂质最高量0.10图3品牌缓释片-10mg的照片：（a和b）药片横截面；（c）微丸横截面显示2–3层的聚合物包衣1.2.5组成根据参照药品（RLD）、专利文献、产品特点和对药品的逆向工程分析，表3列出了10mg品牌缓释片的组成。其中每个辅料的用量均在已有的经验值范围内，也未超出相应的FDA批准的口服固体剂型IIG含量。Table3.CompositionofBrandMRTablets,10mg表3.品牌缓释片-10mg的组成成分功能含量（mg每片）百分含量（%w/w）缓释包衣微丸Z原料药7.02.8聚乙烯吡咯烷酮（PVP）粘合剂2-40.8-1.6乙基纤维素包衣聚合物3-51.2-2.0聚乙二醇增塑剂0.2-0.80.08-0.3糖球丸芯基质载体18-287.2-11.2缓释包衣微丸小计4016.0速释颗粒和总混（不包括微丸）Z原料药3.01.2微晶纤维素（MCC）填充剂100-14040.0-56.0乳糖填充剂40-7016.0-28.0羧甲基淀粉钠（SSG）崩解剂10-204.0-8.0硬脂酸镁润滑剂1.5-3.50.6-1.4混料小计（不包括微丸）21084.0片剂总重量250100.01.3ANDA产品的目标产品质量概况请读者注意:“目标产品的质量概况”（QTPP）是“药品质量