FDA新药申请程序

美国FDA药物审批主讲人：李兆阳(ZhaoyangLi)化学博士、律师美国翰宇国际律师事务所Squire,Sanders&[e-mail]001-415-393-9885FDA药物审批的基本法律•食品、药物及美容物品法（Food,Drug,andCosmeticAct）第5章第505分章•联邦政府法规（CodeofFederalRegister)第21章第312、第314和第514分章Squire,Sanders&DempseyL.L.P.FDA药物申请的基本种类•研究性药物申请(InvestigationalDrugApplication)•新药申请(NewDrugApplication)•生物药物许可申请•DNA类药物（virusplasmid,etc)•血清制品•毒素（toxin）和毒素抗体（antibody）•饱含或少于40个氨基酸的合成多肽类药物•关键是临床试验(ClinicalTrials)•试验对象的风险大Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验•第一期临床试验(Phase1clinicaltrial)•确定人体代谢机制和药学行为(20-80个对象)，了解增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性•为后面的临床试验作准备•第二期临床试验(Phase2clinicaltrial)•对照试验(Controlledclinicaltrial)，以确定药物对某项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作用及风险，几百个试验对象•第三期临床试验(Phase3clinicaltrial)•扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益/风险评估Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验•控制试验的方法•安慰剂对照试验(placeboconcurrentcontrol)•剂量对照试验(dose-comparisonconcurrentcontrol)•非治疗对照试验(no-treatmentconcurrentcontrol)•积极治疗对照实验(active-treatmentconcurrentcontrol)•病史对照试验(historicalcontrol)Squire,Sanders&DempseyL.L.P.FDA药物申请的基本组织结构•FDA•内部审查委员会(InstitutionalReviewBoard)(IRB)•药物申请方(Sponsor)•药物临床试验研究人员(Investigator)•药物临床试验对象(subject)•需要保护的对象Squire,Sanders&DempseyL.L.P.FDA药物申请的基本组织结构•IRB•功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权益•利益必须基于临床试验对象本身的直接利益•不能基于对社会的利益•不能是远期利益•组成：至少5人，必须有一位非科学背景的成员（一般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成员）•职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与职责相当于FDA，但立场必须独立与专业)•利益冲突•临床试验人员不能成为IRB成员Squire,Sanders&DempseyL.L.P.FDA药物申请的基本组织结构•临床试验研究人员•技术训练和背景•简历要提交FDA•利益冲突问题•与临床试验相关的财务必须公开•与申请方之间的财务安排与临床试验结果无关•临床试验人员在申请方无相当的利益（包括股票等小于25,000元）•保证临床试验结果公正可信Squire,Sanders&DempseyL.L.P.FDA药物申请的基本组织结构•临床试验对象•临床试验对象必须同意(Informedconsent)•解释药效•解释风险•紧急情况下可以免除同意•有立即死亡风险•同意无法获得•比如病人昏迷等Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•临床试验申请•FormFDA-1571•标明IRB会持续审查临床试验•临床试验介绍及总体计划•药物活性物质•前期人体经历•总体试验计划–包含药理机制，可治疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•试验人员手册（Investigator’sBrochure)(IB)•药物分子式、结构•动物和人体药理、毒理效应•药物动力学和生物排解如代谢机理等•已知对人体的安全性和有效性•根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•临床试验蓝本(Protocols)--每项临床试验必须有一个蓝本，包含•该临床试验的目的和目标•每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施，IRB每一个成员的姓名地址•试验病人的选择标准及大略人数•临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制•决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期•描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危险的方式Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制•药物描述，包含•化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性•药物产品，包含•所有的组分，非活性物几其可能的替代品•药物成分的含量及可能的变动•药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性•有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述•标签•环境影响评估或者声明环境影响甚微Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•药理和毒理信息•已有的经历•其他信息•药物依赖性及可能的滥用•孩童使用的有效性与安全性•其他Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效•可以进行临床试验•可以将试验药物送交临床试验人员•临床试验年度报告•试验暂停•FDA发出暂停令•试验对象受伤害的风险太高•试验人员的资质不够•试验人员手册有误导性或错误，或者不完备•试验对象代表性不能保证•试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验）•修改临床试验蓝本Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•FDA终止令•试验对象受伤害的风险太高，IND误导性或错误，或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等不能实验对象的安全，试验偏离IND，没有及时报告负面试验经历/结果，药物被商业性买卖，IND在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证明药物安全……•申请方必须在30天内就上述缺失提出说明、解释•如果FDA不接受该说明，申请方可以在10天内提出听证要求•IND非活动状态•试验活动暂停一年或一年以上•两年没有试验对象进行临床试验Squire,Sanders&DempseyL.L.P.临床试验申请•FDA/申请方的第二期临床试验结束会议•讨论第三期临床实验•药物上市前期会议(Pre-NDAMeeting)•讨论临床试验未解决的问题•确定有关药物有效性的研究•确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性•讨论药物上市申请Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•新药申请(NewDrugApplication)(NDA)•总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息•标签，包括用药指南•药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用•国外上市的历史•该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC)•该药物的非临床试验药理及毒理试验•该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)•如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息•临床试验数据及分析•结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•技术部分•该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段•药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法，•药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法•包含用来试验生效性和生体等同性的batchrecord及总制造记录•环境影响分析•非临床试验药理及毒理试验结果•该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)•如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息•临床试验数据及分析•儿童使用试验Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•样品及标签•四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品•药品包装•存档用副本必须包括•三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析•对样品的描述•12份药品标签或4份标签草案•病例报告•包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告•每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•其他•RightofReferenceorUse：引述或使用已经提交FDA的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权•专利信息•所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息•专利报告要求(FDAForms3542和3542a)：•新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等•在新药申请批准后30天内必须提出专利报告•新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDASquire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•专利证言(PatentCertification)•药物专利、药品专利、药物使用专利•专利信息未提交FDA(ParagraphICertification)•专利已过期(ParagraphIICertification)•专利将在某日过期(ParagraphIIICertification)•该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权(ParagraphIVCertification)•无相关专利•未按时提交的专利信息对后叙generic新药申请的影响•如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•市场独占要求•对新化合物(NCE,newchemicalentity)新药，自新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviatednewdrugapplication--ANDA)，如果一项ANDA新药申请含ParagraphIVCertification专利证言，则4年内不得提出该ANDA•如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请•公布财务安排(临床试验人员，IRB与申请方的财务关系)Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•FDA审批程序•FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档(filinganapplication)•FDA将新药申请入档标明该申请基本完整•FDA将新药申请入档180天内需批复(审批期)：•批准(approvalletter)•在…条件下可批准(approvableletter)•提供申请方听证机会•不可批准新药申请(notapprovableletter)•提供申请方听证机会Squire,Sanders&DempseyL.L.P.新药申请•FDA不批准新药申请•申请人在FDA寄出approvable或者notapp