ERT方案的制定和实施

ERT方案的制定和实施•ERT人群的选择：根据WHO的OP执行定义对于低骨量、OP或骨转换增加的病人应开展OP的预防和治疗，对于没有ERT禁忌症的绝经后妇女，应以ERT作为首选防治方案•ERT的骨效应预测：用足够剂量的ERT，小部分妇女（5-20%）还可能有轻微的骨丢失，其原因除用药依从性差外，还有个体的反应性差的原因存在，预测ERT的骨效应，鉴别ERT很有效和抗ERT的人群，对合理选择治疗很有必要ERT方案的制定和实施•ERT的骨效应预测：1.基因水平的预测：有许多基因影响BMD和骨折危险，一些研究也发现一些受体的遗传变异将影响以受体为基础的ERT的治疗反应，如Hoisoi发现ERT后ER-Pp和pp基因型患者BMD显著提高，而PP型患者BMD提高不明显，还有研究表明VDR基因多态性影响绝经后ERT对腰椎BMD的作用ERT方案的制定和实施•ERT的骨效应预测：2.骨转换指标的预测：许多研究表明：绝经后妇女在治疗前，骨转换指标所反映的高转换状态和对雌激素治疗的较高反应相联系•雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：根据化学结构分为天然和合成两大类。天然激素主要包括estradiol、estrone、estriol和conjugatedestrogen。前者的优点是比较符合生理，对肝脏的影响小，易于监测血雌激素水平，E2活性最高，但易在胃肠道灭活，多经皮给药，E1的活性弱，纯E1已不用于ERT，但四环素-E1用于大鼠去卵巢后骨丢失；ERT方案的制定和实施•雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：E3为E1和E2的代谢产物，雌激素活性弱，经阴道使用可达较高浓度，如经阴道用0.5mg和口服8-12mg可获得相似的E3血浓度。CE是从孕马的尿里提取的混合物，45%为硫酸雌酮，55%为各种马雌激素，在体内代谢复杂。合成雌激素主要有己烯雌酚（DES）、乙炔雌二醇（EE）和乙炔雌三醇环戊醚（维尼安），DES是甾体类具有强雌激素活性的药物，一般不用于ERT，EE是避孕药的主要成分，对肝脏影响大，不用于ERT。维尼安是E3的衍生物，口服吸收后储存于脂肪，缓慢释放，为长效雌激素。ERT方案的制定和实施•雌激素的种类、常用制剂和剂量选择：1.维尼安：5mgQm，症状改善后，维持量1-2mg，bim，每3月加P（MPA4.8mg/d，10-14d）。2.盖福润：复合制剂，每粒含炔雌醇0.0025mg，甲基睾丸素0.625mg，磷酸氢钙112.5mg等21种有效成分。2粒Qd，3周1疗程，后停1周。每3月加1次P。3.倍美力：天然合成型雌激素，0.625mgQd，服22d，保留子宫者后7-10d加用P。4.利维爱：每片含7-甲异炔诺酮，为合成甾体激素，可代谢成许多化合物，具有弱孕、雄和雌激素活性，2.5mgQd。5.诺更宁：每片含17-E22mg和醋酸炔诺孕酮1mg，用于连续给药，无月经ERT的开始时间•由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发生相关的，故推荐在绝经后尽早开始ERT以获得对OP最有效的预防，一般认为在绝经后5年内给予ERT治疗可获得较大的益处ERT的给药途径•所有给药途径对骨骼有类似的作用。目前临床上可利用的给药途径有：1.口服给药，2.经皮肤给药，3.皮下埋植，4.阴道置药，5.鼻喷给药（脉冲雌激素治疗，pulsedestrogentherapy）：E2鼻喷给药是一种脉冲雌激素治疗方式，目前此类制剂有Aerodiol，每天1喷，剂量为300g。避开了肝脏首过效应，对血脂有利，可降低TC、LP（a）、apoB和LDL-C，不影响凝血因子、血管紧张素原和胰岛素水平。ERT的配伍方式•1.单用E；2.E+P合用（E、P序贯应用；E、P连续联合应用）；3.单用孕激素；4.雌激素与雄激素合用；5.E与其他抗OP的药物的联合应用ERT的持续时间•流行病学研究显示•Felson提出•WHI后，目前的公识ERT的监测•疗效监测：测量BMD监测对ERT的效应，BMD增加5%-10%，骨折率下降约50%；监测骨生化指标，高的骨转换与较多的骨丢失相关联，如果ERT治疗有效，在3-6个月内，这些指标会下降，骨吸收指标的改变先于骨形成指标•副作用的监测：盆腔B超；乳腺红外线扫描ERT的禁忌症•绝对禁忌症：妊娠、未明确诊断的异常生殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞性疾病、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌或子宫内膜癌）、急性肝病、最近有过心肌梗死、脑血管意外和短暂性缺血发作等•相对禁忌症：慢性肝炎、胆囊炎、糖尿病、严重缺血性心脏病、高血压、偏头痛和癫痫选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs）•研发的背景：为克服ERT引起子宫内膜异常增生而致癌变的不良反应，发展了雌、孕激素联合使用的HRT，但妇女长期应用ERT的依从性低，其原因有：1.对长期HRT可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的危险的担忧，2.即使加用了孕激素，并非都能克服雌激素对子宫内膜癌的危险；3.HRT对抗OP骨折的随机临床试验研究结果有限；4.近年来的HERS失败于证实HRT有益于心血管疾病的二级预防；5.WHI的研究提示绝经后妇女E、P激素补充治疗的危险似乎超过获得的益处，而且该研究被提前终止，人们在寻找更安全、更易接受的HRT的过程中，SERMs得到应用发展ER的配基•ER的配基即雌激素类化合物，一般分为三类：1.完全的ER激动剂如17-E2；2.完全的ER拮抗剂如ICI182，780；3.SERMs类，兼有ER激动剂和拮抗剂的混合功能，其功能有组织或细胞特异性，如TAMSERMs的分类•目前已知，根据化学结构，SERMs有以下几类：1.三苯乙烯类，如克罗米芬、TAM及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬；2.色满类：lerormeloxifene；3.苯骈噻吩类，如雷洛昔芬和LY353381；4.萘类，如CP336156。其中以TAM为代表的三苯乙烯类被认为是第一代SERMs，也是首先用于临床的此类药品，雷洛昔芬则是新近研制成功的第二代SERMs，有其独特的选择性作用特性雷洛昔芬•通过与雌激素相同的机理减少骨质吸收而抑制骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任何单用效果增强。鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥作用，另外SERMs可预防骨丢失，降低血清胆固醇，而不影响去势雄鼠的前列腺，因而提示它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可能性植物雌激素（phytoestrogen）•来源于植物，其结构与雌激素相似。东方人的排泄物（尿、粪）中植物雌激素的含量较西方人高10-20倍，为东方人饮食结构中含有丰富的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨质疏松等的危险率低于西方人，日本、台湾、香港妇女发病率明显低于欧、美等国妇女，这种差异部分与膳食中摄入植物雌激素量不同有关植物雌激素的分类和各自食物来源•植物雌激素的化学结构与雌激素相似，主要包括三类化合物：异黄酮类（isoflavones）、香豆素类（coumestans）和木脂素类。异黄酮类化合物主要有两种：金雀异黄素和大豆甙元，主要存在于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种，主要来源于豆类、水果和蔬菜，亚麻类食物中的木脂素类化合物含量尤为丰富植物雌激素的药效、机制及禁忌症•植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失•尽管植物雌激素具有SERMs的基本特征，但其对OP的防治研究主要局限于动物模型，是否能成为ERT，仍有待研究•机制：1.雌激素样作用；2.抑制骨吸收，促进骨形成；3.抗氧化和清除氧自由基•禁忌症：流行病学调查认为正常水平植物雌激素摄入对人体无害，故无绝对禁忌症依普拉芬（ipriflavone）•为合成的异黄酮类化合物衍生物（7-异丙氧基黄酮），其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素相似，为骨吸收抑制剂和骨形成增强剂，已应用于骨吸收增加的骨病的治疗中•口服迅速吸收，部位在小肠，部分在肝脏代谢，t1/2为9h，达峰时间为2.5h，浓度为66.5ng/ml•治疗OP（PMOP和其他骨量减少的骨病）的最佳剂量为600mg/d，sig：200mgtid饭后服二膦酸盐（bisphosphonates）•是目前最重要的一类骨吸收抑制剂•结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐类似，它将易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的焦磷酸盐中的P-O-P键更换成P-C-P结构，故在体内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨吸收•用于临床已有30多年，首先用于治疗变形性骨炎，继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近年来开展了许多二瞵酸盐防治OP的大规模、多中心临床试验，证明其疗效确切二瞵酸盐的种类•按化学结构，一般将二瞵酸盐分为三代。在第一代二瞵酸盐的结构中，侧链为直链取代基，代表药物有羟乙瞵酸盐或依屈瞵酸盐（etidronate，Eti）；第二代二瞵酸盐在其侧链中引入了氮原子，代表药物有替鲁瞵酸盐（tiludronate）、氯屈瞵酸盐（clodronatre）和帕米瞵酸盐（pamidronate）；第三代则具有环状侧链，代表药物有阿仑瞵酸盐（alendronate）、利塞瞵酸盐（risedronate）、伊本瞵酸盐（ibandronate）和卓能屈瞵酸盐。目前我国已有羟乙瞵酸盐（邦特林、依瞵）、氯屈瞵酸盐（骨膦）、帕米瞵酸盐（博宁）和阿仑瞵酸盐（固邦、天可）供应二瞵酸盐的化学结构•基本结构与焦瞵酸盐相似•其中的P-C-P结构是该类药物的必要条件，其抑制骨吸收的强度取决于侧链R1和R2的类型，并与碳链的长度及链端结构有关•各种二瞵酸盐抑制骨吸收的强度依次为：依屈瞵酸二钠替鲁瞵酸钠=氯屈瞵酸二钠帕米瞵酸二钠二甲帕米瞵酸盐=阿仑瞵酸盐利塞瞵酸钠=伊本瞵酸钠卓能屈瞵酸盐。如果以第一代代表药物羟乙瞵酸盐活性为1计，那么新合成的第三代代表药物利塞瞵酸盐活性则达到10000二瞵酸盐的药理机制•作用机制尚未完全明了，不同的二瞵酸盐特性各异，不同药物的药理机制可能不完全相同•该类药物的共性在于：均能与骨组织中的磷酸钙结合，继之抑制羟磷灰石结晶及其非结晶前体物质的形成、生长和吸收溶解，而且抑制其吸收比抑制其形成、生长所需要的量要低，即在低剂量时就足以发挥抗骨吸收作用•其抗骨吸收作用主要是通过直接作用于成熟型OC，干扰细胞内代谢并导致OC凋亡；也可能作用于OB，抑制后者产生刺激OC的细胞因子，而起到间接抑制骨吸收的作用二瞵酸盐的药代动力学特点（一）•其亲脂性弱，肠道吸收率低，生物利用度为1%-10%，新一代的二瞵酸盐（如alendronate）通常少于1%，当与食物尤其是含钙的食物一起摄入时，吸收率更低，因此，口服给药必须与进食分开。二瞵酸盐至少应在早餐前30分钟摄入，咖啡和果汁能减少其吸收，应该用白开水送服•二瞵酸盐的P-C-P键可以完全抵抗酶的水解，alendronate等的吸收、储存和排泄均以原形形式进行，吸收入血的二瞵酸盐约有5%和血浆蛋白结合，在循环血中t1/2约为15-60min。二瞵酸盐的药代动力学特点（二）•二瞵酸盐从血浆中清除迅速，20%-80%在骨骼中沉积，其余从尿中排泄（其在体内不被代谢，吸收量的50%在24h内以原形经尿排泄）。•在骨骼中，二瞵酸盐沉积在矿化部位，被嵌入骨骼中的二瞵酸盐的半衰期很长，只有当它所沉积的骨骼被吸收时才被释放出来（一般需要数年甚至数十年）•服药后24-48h内可发挥抑制骨吸收作用。骨组织吸收期约1个月，骨形成期约3个月（约4个月为一骨重建周期），约3-4个月，骨吸收和骨形成间达到新的平衡二瞵酸盐类药物治疗适应证Paget骨病多发性骨髓瘤甲状旁腺功能亢进症类风湿性关节炎肿瘤性高钙血症骨转移性肿瘤骨纤维发育不良症骨干发育不全症Gaucher病骨质疏松绝经后骨质疏松症老年性骨质疏松症糖皮质类固醇性骨质疏松症成骨不全肥大细胞症其他：异位钙化与骨化二瞵酸盐类药物的禁忌证•对二瞵酸盐过敏者禁忌使用。因缺乏足够的临床经验，二瞵酸盐不适用于儿童和孕妇，也不宜在患有下列疾病的患者中使用：1.消化性溃疡，食管炎；2.栓塞性病