frammingham研究.

弗莱明翰（Framingham）心脏研究对健康教育的启示重庆市第一人民医院心内科杨石前言•福尔摩斯探案中写道:“侦查艺术最重要的是:能从众多的现象中识别什么是偶然，什么是要害”•但对心血管疾病的探索比福尔摩斯面临的任何案件更复杂是什么原因导致心血管疾病？是什么因素影响疾病进程？如何探寻心血管疾病防治的要害？破裂的心脏前言•探寻心血管疾病防治的要害现今的每个医生、甚至患者都非常熟悉：高血压、高血脂、糖尿病⋯⋯是心血管病的危险因素，这是非常简单清楚的•但我们的祖辈医生呢？前言•20世纪初期，美国人群的主要死因还是肺炎／流感、结核和腹泻等传染病•而到了20世纪40年代，心血管病已成为美国人群的主要死因，几乎占总死亡的一半美国心脏疾病死亡率/100,0001900-1950增长115%前言•在1948年前后，仍认为心血管疾病是像车祸、自然灾害那样无法控制的偶然事件•直到上世纪50年代，面对心血管病（尤其是冠心病）的猖厥肆疫，仍不明原因，束手无策。当时极为缺乏关于心血管病的高质量研究，对心血管病病因和有效治疗措施的认识也几乎是空白前言•在上世纪30年代，著名心脏病学家PWWhite教授就说过“高血压可能是一种重要的代偿机制，我们不应该干预它……”，造成一个高血压“无需治疗”的时代•二战英雄—美国总统富兰克林·罗斯福高血压性脑出血的悲剧。从1935年起，罗斯福的血压就快速升高，最高时达260/150mmHg，出现各种并发症•1953年，同样长期患高血压病的斯大林，因脑中风死亡富兰克林·罗斯福高血压性脑出血前言•1948年在美国国立卫生研究院（NIH）支持下建进行了弗莱明翰心脏研究，试图找到一条可发现慢性病原因的方法美国国立卫生研究院标志弗莱明翰心脏研究标志医学研究的实施流程Hmm…计划纲要思考讨论会议专业联系研究完成Yea!文章发表成果转化为临床文献的复习不断丰富计划表研究会议资金保障•专家提出许多假设：心血管疾病随年龄增加而增长，男性比女性发病更早？与正常血压的人相比，高血压的人患心血管病的机会更大？胆固醇水平增高会导致心血管风险增加？吸烟、酗酒会增加心血管病的发生？………………？但需要弗莱明翰心脏研究加以证实医学研究的实施流程弗莱明翰心脏研究的方法•Framingham镇位于美国东北部马萨诸塞州的（全美第二大城镇），距波士顿约50英里美国心肺血研究所领导波士顿大学医学院技术支持当地医生配合；居民失业率低；人口较为稳定Framingham现有64989人，少数民族为11464人弗莱明翰心脏研究的方法•1948年以前“流行病学方法”仅用于传染病，认为只有传染病才可能流行•将心血管病这种慢性病的大规模发生视为疾病的“流行”，这是观念上的巨大变革•采用流行病学的方法去探索当时美国第一杀手—心血管病•流行病学是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素，并研究防治疾病、促进健康的策略措施的科学微生物心脏冠状动脉斑块弗莱明翰心脏研究的方法作者指出：冠心病的宏观性流行病学研究非常重要。在不太多的人群进行进行详细的研究是可能的，这需要流行病学研究的提出和探讨冠心病应为流行病弗莱明翰心脏研究的方法•选定一个人群整体作为观察对象，估计需一代甚或几代人来发现可能的原因，可能需要回答一组又一组问题，并需要其他研究协作支持无数的疑问数代人的努力弗莱明翰心脏研究的方法•把中国经常的“群众观点”运用于医学实践，弗莱明翰建立后60余年中，从来不把观察人群作为受“惠”对象，而作为平等的参与者，共同为人类心血管病防治作出贡献参加弗莱明翰心脏研究的医务人员和观察人群合影医务人员和观察人群“心连心”个体社会社区人际关系生物环境行为弗莱明翰心脏研究的方法•观察的重点是生物与环境因素，观察内容不仅有物理检查、血液生化，还包括生活方式•明智地将一些简便易行的生物与行，如血压、身高、体重、血生化（血糖、血脂、肌酐）、烟、酒、饮料作为观测指标，从而发现大量危险因素，迄今仍行之有效弗莱明翰心脏研究的方法•弗莱明翰心脏研究，将与其他地区的研究进行协作，进一步确证与深化。这些方针经受了历史的考验并证明它们是正确与科学的心血管健康研究多种族动脉粥样硬化研究弗莱明翰心脏研究研究人群1）Cohort研究（第一代）包括1948年时全镇无心血管及其他重要疾病之5209名30-60岁居民，每2年随访一次19482010Offspring研究（第二代）始于1971年，对象是在该镇的Cohort（第一代）之子女及其配偶共5124人每3年随访一次1971200720022010Gen3cohort（第三代）入选第一代的孙辈3500人Omni研究始于1995年，观察亚、非、拉裔少数民族与拉丁裔人群CVD的异同现已募集500人以上研究分期•弗莱明翰心脏研究目前已非单纯心血管病研究，分三期•第一期（1948-1978）致力于传统心血管病研究，如临床观察、血液生化、心电图、胸片等•第二期（70年代后期-80年代）引进新的技术与方法进行观察，如超声心动图、颈动脉斑块测定、运动试验、动态心电图•第三期（80年代后期-目前）致力于分子遗传学，定位与危险因素及心血管病相关的特殊基因，并进而研究其他常见疾病与基因的关系弗莱明翰心脏研究所发表的论文数量研究成果1957年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出需进一步验证“纠正这些危险因素是否可以改变发病危险”1959年，报告心肌梗死可能呈“无症状发作”，尤其是高血压和糖尿病患者1961年，创造性提出“心血管疾病危险因素”概念1962年，证实吸烟增加心血管病危险1965年，首次报告中风自然病程与有关因素1967年，发现体力活动可减少心血管疾病，肥胖伴有心血管疾病增加1970年，证实高血压增加中风危险1974年，报告糖尿病常并发心血管疾病研究成果1976年，证实绝经增加女性心血管病危险1977年，报告甘油三酯、LDL、HDL对心血管疾病的不同影响1978年，报告房颤增加中风危险1981年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病，报告膳食与冠心病的主要研究发现1983年，报告二尖瓣脱垂流行病学1987年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险研究成果1988年，显示高HDL伴有心血管疾病死亡危险降低；单纯收缩期高血压增加心血管病危险；吸烟增加中风危险1993年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病评述了心衰诊断后的存活期1994年，显示左室肥厚增加中风；LP（a）可能为心血管病危险因素；APOE可能为心血管病危险因素1996年，提出同型半胱氨酸为心血管病危险因素1997年，强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的累积效应；左室肥厚在无症状个体的心衰危险研究成果1957年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出需进一步验证“纠正这些危险因素是否可以改变发病危险”总胆固醇分布：冠心病与非冠心病人群35%的冠心病发生在总胆固醇200mg/dL150200总胆固醇(mg/dL)250300非冠心病人群冠心病人群弗莱明翰心脏研究：持续26年的观察65%的冠心病发生在总胆固醇200mg/dL总胆固醇每增高1%，冠心病风险增高2%%Population010203040心肌梗死非心肌梗死150200250300350400450Serumcholesterol3.9(mg/dl)(mmol/L)5.26.57.89.110.311.6男性心肌梗死患者总胆固醇情况弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究：收缩压和舒张压随年龄的自然演变160140-159120-139120收缩压舒张压年龄年龄FranklinSS,etal.Circ.1999;100:354.60708090100110舒张压(mmHg)0.511.522.53冠心病风险比弗莱明翰心脏研究收缩压与舒张压对冠心病风险的影响Meanage=61years(range:50-79),n=1924收缩压SBP(mmHg)•进一步认识到收缩压、脉压差较舒张压对心血管病危险更重要1959年，报告心肌梗死可能呈“无症状发作”尤其是高血压和糖尿病患者研究成果进一步认识到隐匿或未检查的心血管病常见且具有较大的危险性如超过50%的心血管病死亡突然发生、毫无征兆仅仅只有20%患者心梗发作前有心绞痛1961年，创造性提出“心血管疾病危险因素”概念研究成果是指在一群体中，由于某种因素存在，使有关疾病发生率增高；而当其被消除后，又可以使该疾病的发病率下降1962年，证实吸烟增加心血管病危险研究成果1965年，首次报告中风自然病程与有关因素研究成果1967年，发现体力活动可减少心血管疾病肥胖伴有心血管疾病增加研究成果1970年，证实高血压增加中风危险研究成果1974年，报告糖尿病常并发心血管疾病研究成果弗莱明翰心脏研究30年随访：糖尿病患者的心血管疾病风险（年龄35-64岁）10920119638193*300246810年龄调整后的年比率/1,000男性女性总心血管事件冠心病心衰间歇性跛行脑卒中风险比P0.001forallvaluesexcept*P0.05.•进一步提出糖尿病对心血管危险主要归因于伴随的其他危险因素1976年，证实绝经增加女性心血管病危险研究成果1977年，报告甘油三酯LDL、HDL对心血管疾病的不同影响研究成果1978年，报告房颤增加中风危险研究成果进一步研究提示房颤为血栓栓塞的直接原因较导致房颤的原发疾病更重要1981年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病报告膳食与冠心病的主要研究发现研究成果弗莱明翰心脏研究—吸烟的冠心病风险带过滤嘴与无过滤嘴香烟比较（男性55岁）050100150200250TotalCHDMyocardialInfarctionNon-SmokerReg.Cig.SmokerFilterCig.Smoker14-yr.Rate/100011920621059112210非吸烟者无过滤嘴吸烟者过滤嘴吸烟者总冠心病心肌梗死1983年，报告二尖瓣脱垂流行病学研究成果二尖瓣1987年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险研究成果红细胞血小板破损的血管内皮细胞粥样斑块纤维蛋白1988年，显示高HDL伴有心血管疾病死亡危险降低单纯收缩期高血压增加心血管病危险吸烟增加中风危险研究成果HDL（高密度脂蛋白）的增高可降低冠心病事件RelativeriskofCHD0123LDL220mg/dlLDL160mg/dlLDL100mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL250.65350.90(mg/dl)(mmol/L)451.16551.42651.68751.94852.20弗莱明翰心脏研究HDL（高密度脂蛋白）水平冠心病风险“好胆固醇”“坏胆固醇”1993年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病评述了心衰诊断后的存活期研究成果弗莱明翰心脏研究：“正常高值血压”对心血管风险1612840理想血压正常血压12840024681012时间年理想血压正常血压正常高值血压女性男性累及的心血管病事件(%)正常高值血压OptimalBP:120/80NormalBP:120-129/80-84High-normalBP:130-139/85-89KannelW.B.19940510152025303545-5455-6465-7475-8485-94女性男性Agegroupsn°diseases/1000habitants10-15/1.000inover70弗莱明翰心脏研究：各年龄组的心衰发生率Lloyd-JonesDMetal.Circulation.2002;106:3068-72.0510152025年龄(年)累计风险(%)Men40Women5050607080900510152025040505060708090弗莱明翰心脏研究：40岁后的余生心衰风险2040600高血压心衰风险(%)心肌梗死心绞痛瓣膜性心脏病左室肥厚糖尿病男性女性LevyDatal.JAMA.1996;275:1557-62.弗莱明翰心脏研究：高血压是心衰的第一危险因素1994年，显示左室肥厚增加中