度洛西汀衍生物的设计、合成及抗抑郁活性

药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(7):869−873·869·度洛西汀衍生物的设计、合成及抗抑郁活性张艳平,薛瑞,何新华,孟永刚,张有志*,仲伯华*(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要:本文以3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物为研究背景,以度洛西汀为先导化合物,引入5-HT1A受体拮抗药效团代替原分子中萘环,设计合成了新型度洛西汀衍生物,以期达到安全有效、快速起效的抗抑郁目的。通过元素分析、1HNMR、MS对化合物结构进行了表征,并进行了初步的药效评价研究。结果表明这些化合物大部分显示不同程度的抗抑郁活性,部分化合物抗抑郁有效剂量显著低于度洛西汀,同等剂量下抗抑郁作用显著强于度洛西汀,具有良好的剂量依赖性,值得进一步研究。关键词:抗抑郁药；3-芳氧基-3-芳基丙胺；度洛西汀；5-HT1A受体中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2010)07-0869-05Design,synthesisandantidepressiveactivityofduloxetinederivativesZHANGYan-ping,XUERui,HEXin-hua,MENGYong-gang,ZHANGYou-zhi*,ZHONGBo-hua*(InstituteofPharmacologyandToxicology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)Abstract:Inthispaper,duloxetinewaschosenastheleadcompound.Thepharmacophoreswith5-HT1Aantagonismactivitywereusedtoreplacethenaphthylofduloxetine.Aseriesofduloxetinederivativeshadbeendesignedandsynthesizedandwhosestructureswereconfirmedwithelementalanalysis,MSand1HNMR.Allsynthesizedcompoundsweretestedbytailsuspensiontestandforcedswimmingtestinvivo.Thetestresultsrevealedthatmostofthecompoundshaveshownbetteractivitythanduloxetineatthesamedosage.Someofthemareworthtobestudiedfurther.Keywords:antidepressants;3-aryloxy-3-aryl-propylamine;duloxetine;5-HT1Areceptor抑郁症的产生被认为和中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质含量过低有关。5-HT重摄取抑制剂氟西汀(fluxetine)为第一个3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物(图1),其通过重摄取抑制来提高突触间5-HT的浓度而发挥抗抑郁作用。上市以来因其不良反应较少、口服吸收良好、耐受性好等特点,在临床上得到广泛使用。但氟西汀未能改善目前上市抗抑郁药物起效慢,需要2～4周的滞后期的缺点。尽管氟西汀不够完美,但其3-芳氧基-3-芳基丙胺结构为人们收稿日期:2009-11-30.基金项目:国家自然科学基金资助项目(30973516);重大新药创制科技重大专项资助项目(2009ZX09103-025).*通讯作者Tel/Fax:[phone],E-mail:[e-mail]研发抗抑郁药物提供了新的思路。随后上市的选择性5-HT、NE双重重摄取抑制剂度洛西汀(duloxetine),已成为目前3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物的昀优秀的代表(图1)。度洛西汀与氟西汀相比增加了抗抑郁的作用途径,治疗的有效率和痊愈率都有很大提高,起效时间得到改善,但仍需1～2周的时间。度洛西汀作为双重作用机制抗抑郁药物的成功,为人们研发双重、多重作用机制的3-芳氧基-3-芳基丙胺抗抑郁药物奠定了基础。随着人们对抑郁症发病机制研究的深入,发现突触前膜5-HT1A自主受体在抑郁症的发病和抗抑郁药物作用机制中起重要作用。5-HT1A自主受体的负反馈调节作用被认为是5-HT重摄取抑制剂滞后效应的主要原因。临床上使用5-HT1A受体拮抗剂吲哚·870·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(7):869−873洛尔与氟西汀等5-HT重摄取抑制剂类药物联用治疗抑郁症,不仅提高了治疗效果,而且缩短了起效时间[1−3]。Figure1Structuresoffluxetineandduloxetine选择性的5-HT1A受体拮抗剂吲哚洛尔,其结构中的吲哚氧基作为5-HT1A受体拮抗药效团,在设计新型具有5-HT1A受体拮抗作用的抗抑郁药物时被人们广泛采用[4−6]。本研究以度洛西汀为先导化合物,以具有5-HT1A受体拮抗作用的药效团如吲哚环、苯并二氧五环、苯并二氧六环作为生物等排体代替度洛西汀分子中的萘环,用呋喃环代替噻吩环,设计合成了一系列新的度洛西汀衍生物,以期由于增加5-HT1A受体拮抗作用而得到快速起效的多重作用机制抗抑郁药物。目标化合物结构如图2所示。目标化合物合成路线如合成路线1所示。目标化合物结构式中,X为S或O,R1、R2为CH3或CH2CH3,R1和R2相同或不同,R1和R2也可以连接形成包含N原子在内的五元环或六元环。结果与讨论1化学部分合成路线1中芳香醚键的生成是整个合成路线的关键步骤,本文选择了利用Mitsunobu反应[7]进行合成。Mitsunobu反应需在无水、非质子性溶剂如乙醚、四氢呋喃等中进行。在实验过程中对两种溶剂分别进行了尝试,结果显示:选用四氢呋喃为溶剂时,反应液始终为均相;选用无水乙醚为溶剂时,析出大量固体三苯氧磷,导致搅拌不能很好的进行。因此,反应溶剂选择了无水四氢呋喃。理论上讲,Mitsunobu反应中4种原料胺基醇、羟基杂环、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(PhP3)的投料比为1∶1∶1∶1时,恰好反应完全,但是在实际操作中,由于DEAD及其与PhP3的加成产物非常活泼,尽管溶剂及其他试剂都经过了无水处理,还会损失部分偶氮二甲酸二乙酯,导致在这个投料摩尔比下,胺基醇有少量剩余。因此将DEAD和PhP3的投料量提高至其他两种原料的1.5倍。另外,DEAD和PhP3的加成反应为放热反应,如果不控制温度会发生其他副反应,导致预期产物产率降低。因此在滴加DEAD过程中保持温度在0℃以下,滴加完毕后,撤去冰浴,室温反应。目标化合物含有一个手性中心,合成中得到外消旋体未进行拆分,结构见表1,光谱数据见表2。2药理活性实验结果及初步的构效关系分析小鼠悬尾模型和小鼠强迫游泳模型是两个经典Figure2StructuresoftargetcompoundsReagentsandconditions:(a)anhydrousalcohol,(CH3)2NH·HCl/(CH2CH3)2NH·HCl/pyrrolidine/piperidine,(CH2O)n,reflux;(b)LiAlH4,anhydrousTHF,ice-bath;(c)anhydrousTHF,DEAD,Ph3P,ice-bath;(d)anhydroustoluene,ClCOOPh,refluxScheme1Syntheticrouteoftargetcompounds张艳平等:度洛西汀衍生物的设计、合成及抗抑郁活性·871·Table1Structuresofcompounds(Ia,Ib)Elementalanalysis/%Calcd.(Found)Compd.XR1R2Yield/%mp/℃CHNIa1SCH3CH333.285−8862.93(62.80)6.27(6.33)4.59(4.68)Ia2SCH2CH3CH2CH331.894−9864.84(64.92)6.95(6.82)4.20(4.28)Ia3SCH2CH2CH2CH228.2104−10865.23(65.17)6.39(6.30)4.23(4.31)Ia4SCH2CH2CH2CH2CH235.2118−12066.06(66.22)6.71(6.62)4.05(3.95)Ia5OCH3CH323.297−10166.42(66.57)6.62(6.56)4.84(4.79)Ib1SCH3H21.6120−12361.83(61.75)5.88(5.92)4.81(4.90)Ib2OCH3H17.8130−13365.44(65.54)6.22(6.25)5.09(4.98)Ia6SCH3CH339.189−9263.92(63.81)6.63(6.70)4.39(4.50)Ia7OCH3CH319.1130−13267.31(67.42)6.98(6.89)4.62(4.55)Ib3SCH3H34.1128−13163.93(63.84)6.27(6.35)4.59(4.70)Ia8SCH3CH326.787−9067.97(67.86)6.71(6.78)9.32(9.40)Ia9OCH3CH319.084−8771.81(71.94)7.09(7.01)9.85(9.79)Table2MSand1HNMRdataofcompounds(Ia,Ib)Compd.MS(m/z)[M+H]+1HNMR(400MHz)δIa1306.5(DMSO-d6)7.47(d,J=8.0Hz,1H,thiophene-5H),7.10(d,J=4.0Hz,1H,thiophene-3H),6.96(dd,1H,thiophene-4H),6.68(t,1H,Ph-6H),6.56(dd,2H,Ph-7H),5.97(s,2H,OCH2O),5.73(t,1H,CHO),2.28(t,2H,CH2N),2.19−2.21(m,1H,CH2CH2N),2.11(s,6H,N(CH3)2),2.06−2.08(m,1H,CH2CH2N)Ia2334.2(DMSO-d6)7.25(dd,1H,thiophene-5H),6.97(d,J=4.0Hz,1H,thiophene-3H),6.82(dd,1H,thiophene-4H),6.54(t,1H,Ph-6H),6.43(d,J=8.0Hz,1H,Ph-7H),6.35(d,J=8.0Hz,1H,Ph-5H),5.81(s,2H,OCH2O),5.69(t,1H,CHO),2.34−2.54(m,6H,CH2N(CH2CH3)2),2.06−2.12(m,1H,CH2CH2N),1.86−1.92(m,1H,CH2CH2N),0.80−0.84(t,6H,N(CH2CH3)2)Ia3332.5(DMSO-d6)7.47(dd,1H,thiophene-5H),7.11(d,J=4.0Hz,1H,thiophene-3H),6.96(dd,1H,thiophene-4H),6.68(t,1H,Ph-6H),6.58(d,J=8.0Hz,1H,Ph-7H),6.54(d,J=8.0Hz,1H,Ph-5H),5.97(s,2H,OCH2O),5.73(t,1H,CHO),2.40−2.50(m,6H,CH2N(CH2CH3)2),2.16−2.25(m,1H,OCHCH2CH2N),1.94−2.03(m,1H,OCHCH2CH2N),1.67−1.68(m,4H,CH2CH2CH2CH2)Ia4346.4(DMSO-d6)7.47(dd,1H,thiophene-5H),7.10(d,J=4.0Hz,1H,thiophene-3H),6.96(dd,1