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兽药GMP关注点解读中国兽医药品监察所郭筱华2015年9月11日剂型注射剂（粉针剂、水针剂）、片剂、胶囊剂、粉剂/散剂/预混剂、颗粒剂（可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒）、内服溶液剂、内服混悬剂（干混悬剂、浓混悬剂）、外用液体制剂（涂剂、浇泼剂、滴剂、乳头浸剂、浸洗剂）、子宫注入剂、乳房注入剂、阴道用制剂、栓剂、酊剂、软膏剂等。GMP关注点解读一、机构与人员*001企业应建立生产和质量管理机构，各类机构设置应合理，岗位职责应明确。组织机构框图、部门设置及其职责：是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理、培训等内容；质量管理部门的职责不少于《兽药生产质量管理规范》要求。GMP关注点解读一、机构与人员是否制定了各部门及负责人的职责。是否制定了各岗位的岗位职责。部门职责、岗位职责的制定是否能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，无交叉，无空白。GMP关注点解读003企业主管生产和质量管理的负责人应具有兽医、药学等相关专业大专以上学历，并具有生产管理和质量管理经验。相关专业包括药学、药理、兽医、制药、化学、化工、生物、中药、生化、水产等，含大专学历。负责人应具备4年以上兽药（药品）生产、质量管理的实践经验。GMP关注点解读一、机构与人员*004兽药生产管理部门的负责人和质量管理部门的负责人应具有兽医、药学等相关专业大专以上学历，有生产、质量管理经验。含中药制剂的生产企业，生产管理部门的负责人和质量管理部门的负责人应具有中医药专业学历或经过中药专业知识的培训。GMP关注点解读一、机构与人员相关专业包括：兽医、兽药、药学、药理、制药、化工、化学、中药、生物、生化、水产等；大专以上学历包括大专学历；应具备3年以上兽药（药品）生产、质量管理经验；中药制剂生产企业：部门负责人应有药学、中药专业或取得中药制剂工、兽用中药检验员职业资格证书。GMP关注点解读一、机构与人员如无该学历，则应经过系统的中药专业知识培训。中药知识系统培训：如：中药鉴定、中药制剂、中药化学、中药检验等。GMP关注点解读一、机构与人员006直接从事生产人员应具有高中以上文化程度并经本岗位技术培训。009从事生产辅助性工作的人员应具有初中以上文化程度并经岗位培训问题是岗位培训内容针对性不强。1人多岗则每个岗位均应有培训考核记录。GMP关注点解读一、机构与人员直接从事生产人员指生产车间的称量、配制/混合、灌封/分装等岗位接触兽药的操作人员、制水人员。从事生产辅助性工作的人员指不直接从事接触兽药生产的人员，如洗衣工、电工、锅炉工、维修工、外包装岗位人员、空调系统人员及仓库管理人员等。GMP关注点解读一、机构与人员洗衣工应培训不同洁净级别的工作服如何收集传递、在哪里洗、洗衣间隔时间、怎么洗、整衣、怎么消毒、消毒后的工作服如何管理等内容。维修工应培训进出洁净区如何更衣，维修工具如何清洁、消毒、传递，维修时注意事项。GMP关注点解读一、机构与人员*007从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。与原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识（易燃易爆、强腐蚀性、强刺激性、易制毒化学品等物料的运输、管理、使用、清洁）；GMP关注点解读一、机构与人员发酵操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等。应由有资质的人员定期进行培训，内容至少包括员工所从事的特定操作和与其岗位相关的SOP。要了解化学品的理化特性，根据理化特性制定化学品的应急处置办法，内容包括泄漏应急处理、防护措施、急救措施等。GMP关注点解读一、机构与人员011进入洁净室（区）的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。是否制定对有关人员定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训的规定企业应有相关培训计划。培训实施情况、考核记录及培训档案。GMP关注点解读一、机构与人员*012从事兽药生产的各类人员应按本规范要求和培训计划进行培训和考核；培训效果应达到要求，培训记录应归档。（一）培训计划1、企业应制定培训制度和培训计划，培训计划应包括培训时间、培训方式和培训内容等；应突出岗位培训重点。GMP关注点解读一、机构与人员2、培训对象包括所有与生产、检验有关人员、生产、质量管理部门负责人，企业负责人等。（二）培训档案1、培训记录：签到、培训内容、培训方式、考核方式、考核结果；2、培训效果：企业评价、现场考核评价；GMP关注点解读一、机构与人员（三）查培训内容:1．法律法规、GMP知识培训；2．岗位培训、安全生产培训；3．中药知识专项培训；4．原料药按品种培训；5．高风险性和高毒性物质培训；6．GMP关注点解读一、机构与人员（四）记录:1、培训考核制度。2、每次培训后考核记录或考核试卷。3、考核不合格者是否进行了追踪培训及考核。4、培训效果评价制度。GMP关注点解读一、机构与人员013人员的现场考核结果应符合要求。人员考核按《兽药GMP检查验收人员现场考核形式及内容(化药、中药类)》进行。生产人员现场操作考核采取关键岗位操作考核的形式，关键岗位如称量、配液、混合、灌装、压片、冻干、分装、仓库、制水、空调等。可采用现场提问、现场操作等方式。GMP关注点解读一、机构与人员*016质量检验人员应具有高中(含中专）以上文化程度，并经相关知识培训，具有基础理论知识和实际操作技能，持有省级以上兽药监察机构核发的培训合格证。质量检验人员的现场操作考核结果应符合要求。应有相应的学历证明和培训材料；应有省所发的合格证，每位检验员持证上岗，或职业资格证书。GMP关注点解读一、机构与人员省所核发的检验员证/培训合格证：限定的检测范围，是否所有项目均有AB角。质检人员样品检验现场操作考核：1、从企业的原料、中间产品、成品或留样中选取样品，并指定检验项目。2、观察检验是否按标准操作规程操作，记录是否规范，有效数字处理是否符合要求，计算是否准确，是否正确形成检验报告。GMP关注点解读二、厂房与设施019厂房应按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别进行合理布局；进入各生产区时，人流、物流走向应合理。车间布局除应符合《兽药生产质量管理规范》的要求外，还应符合《兽药GMP检查验收评定标准补充要求》。企业需关注：GMP关注点解读只生产一种剂型中药制剂，提取液可通过管道直接输入设置在制剂车间配制间的储罐内，但不得直接输入配液罐；生产两种以上剂型的中药制剂或者生产有国家标准的中药提取物，应在提取车间设置独立的提取液（物）接受间，且不得以洁净收膏车或取样车替代提取液（物）接受间使用。GMP关注点解读中药提取液（物）接收间的洁净级别应与制剂车间的配制间洁净级别相同：如生产颗粒剂、最终灭菌口服液的提取物收料口的洁净级别应为30万级，生产注射液、非最终灭菌口服液的提取物收料口的洁净级别应为10万级，无菌分装粉针剂的原料收料口的洁净级别应为100级（注射用双黄连）。两种剂型就高不就低。GMP关注点解读在不同时生产的情况下，最终灭菌小容量注射液与玻璃瓶装口服液除配液间、输液管道、灌装间必须单独设置外，其他工序及人、物流通道在十万级区可共用一套设施和空间。应有相应管理制度和验证结果。在不同时生产的情况下，中药注射液和西药注射液可共用一条生产线，但有特殊气味和色泽难以清洗掉的中药品种除外。应有相应管理制度和验证结果。GMP关注点解读在不同时生产的情况下，中西复方口服液、中药口服液与西药口服液可共用一条生产线，同时制定相关的管理制度、清洁规程，保证防止差错、交叉污染的产生，并经验证。杀虫剂与消毒剂（非水产用）可以共用功能间，但不得共用设备。GMP关注点解读在不同时生产的情况下，使用不同原料生产片剂、颗粒剂、胶囊剂、中药丸剂，除成型间、内包装间外，其他工序可用同一套生产设备和空间，但有特殊气味或色泽难以清洗掉的品种除外。同时制定相关的管理制度、清洁规程，保证防止差错、交叉污染的产生，并验证。非净药材需拣选、洗药、切药、干燥、粗碎。GMP关注点解读最终灭菌子宫注入剂和乳房注入剂洁净级别应相同。如生产工艺相同的品种，允许在不同生产阶段使用同一条生产线生产，但不得与注射剂共用同一条生产线。含中药提取工艺的子宫注入剂和乳房注入剂，收膏间应与制剂配液间洁净级别一致。GMP关注点解读二、厂房与设施涉及易燃易爆危险品的条款有*038、064、*068和物料中的*117。常见问题有两个：一是易燃、易爆危险品仓库有安全隐患，二是生产中有安全隐患。1.有机溶媒及化学危险品的存放，应有排风及降温措施，和警示标识、消防器材。GMP关注点解读2.有无防爆措施（如防爆墙、泄爆口、防爆灯、防爆开关、防爆缓冲区等）。3.生产易燃、易爆产品的管道和储存设施应密闭。4.有防爆要求的洁净车间，如精制时大量使用易燃易爆的有机溶剂，注意防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。5.是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。GMP检查评定标准解读《易制毒化学品管理条例》所附易制毒化学品的分类和品种目录中化学品的管理；国务院令第591号修订发布《危险化学品安全管理条例》，条例所称危险化学品是指具有毒害、腐蚀、爆炸、燃烧、助燃等性质，对人体、设施、环境具有危害的剧毒化学品和其他化学品。GMP检查评定标准解读化学品按其危险性分为8大类.①爆炸品；②压缩气体和液化气体；③易燃液体；④易燃固体、自燃物品和遇湿易燃物品；⑤氧化剂和有机过氧化物；⑥毒害品和感染性物品；⑦放射性物品；⑧腐蚀品。要了解化学品的理化特性，根据理化特性制定化学品的应急处置办法，内容包括泄漏应急处理、防护措施、急救措施。GMP关注点解读二、厂房与设施047洁净室（区）的空气应规定监测周期（活微生物数和尘粒数），监测周期应合理，监测结果记录应存档。问题：一是监测周期没有依据，二是监测记录不符合要求。尘粒数应为计数器原始输出数据。监测数据超过限度是的处理措施及记录。GMP关注点解读洁净区监测周期参考表：净化级别尘埃粒子沉降菌30万级≤6个月≤3个月10万级≤3个月≤1个月万级≤1个月≤2周局部百级≤1周每班一次洁净区温度、湿度：温度18～26℃，相对湿度30～65%GMP关注点解读二、厂房与设施*057生产青霉素类及β-内酰胺结构类及其他高致敏性兽药应使用相对独立的厂房、设施及独立的空气净化系统，其分装室应保持相对负压，分装室排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。排出室外的废气、废物和废水的净化处理设施及验证。GMP关注点解读分装室排风应经过净化处理后直接排至室外，并远离进风口。应检查室外排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，及净化处理设施（如用碱水进行降解处理），评估污染风险。验证资料（测废气、废物和废水中的青霉素类等高致敏性兽药的残留量）。GMP关注点解读二、厂房与设施涉及特殊药物原料的（包括药材）*068和物料中的*116所谓特殊药物、药材是指精神类药物、麻醉类药物、易制毒类药物和毒性药材，如盐酸吗啡、盐酸赛拉嗪、高锰酸钾、雄黄等。应专库（专柜）、双人双锁、控制使用、监督生产等。GMP关注点解读三、设备*077生产企业应具备与所生产产品相适应的生产和检验设备。生产设备的突出问题是含中药提取的企业，提取设备容量不符合要求检验设备的突出问题是没有红外或红外质量太差、熔点测定仪的工作原理不符合中国兽药典的要求。GMP关注点解读中药提取单体罐容积不得小于1吨，配套使用的浓缩罐等设备的规模应与其相匹配。配备的红外分光光度计的技术参数应符合兽药检验的要求。熔点测定仪的工作原理应符合中国兽药典的要求，即通过传温液升温测定。生产马度米星铵预混剂的企业，高效液相色谱仪应配置示差折光检测器或蒸发光散射检测器。GMP关注点解读广西中药企业比较多，要关注检查组按《兽药GMP检查验收评定标准