GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响研究定稿

GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响黄艾平*张弛陈丹丹赵乃蕊李华珠杨晓春周桂莲冯晶*王敏吴文宇熊璞陈晶王霞湖南省人民医院(湖南省师范大学第一附属医院)药学部、内分泌科（410005）摘要目的：研究艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。方法：选择自2009年11月～2010年10月我院内分泌科收治的57例2型糖尿病患者为研究对象，按照病程、体重指数、空腹餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽组（n=31）及对照组（n=26）。共治疗3个月，每月随访一次，检测血糖、HbA1C、C肽、胰岛素，治疗前与治疗3月后行72小时动态血糖监测、静脉葡萄糖耐量试验。对两组进行分析比较研究，探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。结果：1．艾塞那肽治疗3月，16.13%（n=5）的2型糖尿病患者出现缓解期，与对照组相比差异有统计学意义（P0.05）；2．与治疗前相比，空腹、餐后血糖、HbA1C下降，高血糖及低血糖所占时间比下降，差异有统计学意义（P0.05）。结论：艾塞那肽治疗可促进2型糖尿病患者出现缓解期。关键词：艾塞那肽，2型糖尿病，缓解期，治疗GLP-1receptoragonistexenatidetreatmentontheremissionoftype2diabetesHuangaipZhangchiChendandanZhannairuiLihuazhuYangxiaochunZhouguilianFenjinWangmingWuwenyuXionpoChenjinWangxiaHunanProvincialPeople'sHospital（FirstAffiliatedHospitalofHunanProvinceNormal）,DepartmentofPharmacy,DepartmentofEndocrinology,(410005)AbstractObjective:InvestigatetheimpactofGLP-1receptoragonistexenatideontheremissionperiodintype2diabetes.Method:57patientswithtype2diabetesweredividedintoGroupA,whichweregiventhetreatmentofexenatide,andGroupB,whichwerecontrols.Thetwogroupswerecomparableinduration,bodymassindex(BMI),fastingandpostprandialserumC-peptide,serumlipidandtheoriginaltreatment.Duringfollow-up,plasmaglucose,HbA1c,seruminsulinandC-peptidewereevaluatedeverymonth.After3month,continuousglucosemonitoring(CGM)andintravenousglucosetolerancetest(IVGTT)wereperformed.Comparetherateofpatientswhoachievedremissionintwogroups.Results:Intype2diabeticswiththetreatmentofexenatide,16.13%(n=5)ofthemachievedremission,theratewassignificantlyhigherthanthecontrolgroup.Comparedwiththosebeforetreatment,fastingandpostprandialbloodglucose,HbA1candtherateofhyperglycemiaandhypoglycemiaduringCGMweresignificantlylower.Conclusion:Exenatidetherapycanpromotetype2diabetesremissionKeywords:Exenatide,type2diabetes,remissionperiod,treatment湖南省科技计划项目（2011FJ4163）黄艾平，主任药师。研究方向：药理学、临床药学及医院药事管理。电话：[phone]。电子邮箱[e-mail]通讯作者：张弛，博士，副主任医师，副教授，研究方向：内分泌，临床药理药效学。电话：[phone]电子信箱：[e-mail]2型糖尿病普遍被认为是不可治愈的疾病，需要终身治疗。近年来我国有学者[1]发现，强化胰岛素治疗能明显改善初发2型糖尿病患者的胰岛B细胞功能，诱导出现“缓解期”。胰高血糖素样肽（Glucagon-likepeptideGLP）GLP-1是体内主要的肠促胰素，能在进餐后由肠道分泌[2]，通过葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌以及延缓胃排空、增加饱腹感等作用维持体内血糖的稳定[3-4]，在2型糖尿病患者中，它还可改善B细胞功能。艾塞那肽是从希拉巨蜥唾液中分离得到的一种多肽，它可与GLP-1受体结合，产生与GLP-1相似的生理效应，半衰期远比GLP-1长，每天两次皮下注射即可产生满意的疗效。2型糖尿病患者中，艾塞那肽治疗后能否诱导和延长“缓解期”，目前尚缺乏相关研究。本研究选择自2009年11月～2010年10月我院内分泌科收治的57例2型糖尿病患者为研究对象，按照病程、体重指数、空腹餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽组（n=31）及对照组（n=26），比较两组治疗后达缓解期的患者比率、血糖、胰岛功能等，探讨艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响。1.对象和方法1.1入组标准：①根据1999年WHO诊断标准诊断为2型糖尿病。②年龄≥18岁，且≤65岁，病程在7年以内。③谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA2-Ab)阴性。1.2排除标准：①妊娠糖尿病、继发性糖尿病。②高血压、冠心病等心血管疾病。③合并甲亢及其他系统性疾病，严重肝肾功能损害及恶性肿瘤患者。④存在胃肠道疾患，如急慢性胰腺炎、消化性溃疡、消化不良等。1.3.对象2009年11月至2010年10月我院内分泌科收治的2型糖尿病患者57例，病程在7年以内。如以酮症或酮症酸中毒起病者入院后予强化胰岛素降糖治疗，待血糖平稳后方可入组。2方法按照病程、体重指数、空腹餐后C肽、血脂、原有治疗方案一一配对分成艾塞那肽组（n=31）及对照组（n=26）。两组进行分析比较研究。研究艾塞那肽治疗后能否诱导或延长“缓解期”；（研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书)2.1治疗方法①艾塞那肽组：原有治疗方案不变的基础上（其中19例为皮下注射胰岛素治疗，12例口服降糖药物治疗），给予艾塞那肽皮下注射3月，其中第1月5ugBid，第2、3月10ugBid。予艾塞那肽治疗三个月后停止使用艾塞那肽。②对照组：原有治疗方案不变(其中14例为皮下注射胰岛素治疗，12例口服降糖药物治疗）。2.2胰岛素减量艾塞那肽组及对照组患者每天进行自我血糖监测4～6次，如空腹血糖6.0mmol/L，胰岛素减量1-2U，并记录。艾塞那肽组患者胰岛素用量0.3U/Kg/d时，可停用胰岛素，单独给予艾塞那肽治疗。对照组患者胰岛素用量0.3U/Kg/d时，根据患者意愿可停用胰岛素改用口服降糖药物，对照组患者胰岛素用量6～10U/d时，可停用胰岛素，饮食、运动控制血糖。3随访观察..3.1随访方法：两组患者每月随访1次。予艾塞那肽治疗3个月后停止艾塞那肽治疗，继续予减量后胰岛素剂量维持治疗或饮食、运动控制。停药治疗后继续随访3个月，每月复查一次。共6个月。若停药后3个月内仍为缓解期，则继续每月随访观察，直至缓解期结束。随访期间患者每天进行自我血糖监测4～6次，当空腹血糖≥7mmol/L，或（和）餐后血糖≥10mmol/L时提示缓解期结束[1]，并根据患者意愿及血糖情况给予相应降糖治疗。.3.2随访指标：①.血压、体重、身高、腰围、臀围；②.生化指标：空腹及餐后2小时血糖、胰岛素、C肽，HbA1C（糖化血红蛋白）、TG（甘油三酯）、TCHO（总胆固醇）、HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）、肝肾功能、血淀粉酶、超敏C反应蛋白（hs-CRP）；③.静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）：空腹状态下快速推注(2min内)50%葡萄糖液50ml，于0、1、2、4、6、10min各时相分别从对侧上肢留置套管针取血送同位素室检测胰岛素（或C肽）；④.动态血糖监测：雷兰TA型皮下动态葡萄糖监测系统，监测患者72小时平均血糖值、血糖波动系数（血糖水平的标准差）、低血糖时间比（＜3.9mmol/L）、高血糖时间比（＞11.1mmol/L）、最大血糖波动幅度、日内平均血糖波动幅度、日间血糖平均绝对差。生化指标检测：血糖、β-羟丁酸、TG、TCHO均由日立7600全自动生化分析仪完成。HbA1C用爱科来HA-8160（日本）糖化血红蛋白仪测定。C肽以电化学发光法，罗氏电化学发光仪Cobas6000-E601（德国）测定；4统计学方法统计分析采用SPSS17.0统计软件。计量资料以x±s表示，两样本均数的比较采用两独立样本t检验，两样本均数治疗前后的比较采用配对t检验，多样本均数的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验；计数资料采用χ2检验，如某一格的期望值＜5，则采用Fishers精确概率计算法；P＜0.05认为差异具有统计学意义。2.结果2.12型糖尿病患者艾塞那肽治疗组与对照组基线指标比较艾塞那肽治疗组与对照组基线指标无差异。（表1）表1艾塞那肽组与对照组基线指标（x±s）Table1exenatidegroupandcontrolgroupbaselineindicators（x±s）艾塞那肽组（n=31）对照组（n=26）年龄（岁）44.35±11.5546.81±12.67病程（月）24(1~84)18(1~84)BMI（kg/m2）26.34±3.7625.59±2.50腰臀比0.92±0.050.94±0.05收缩压（mmHg）125.19±16.41122.73±17.85舒张压（mmHg）81.10±8.5580.77±9.63空腹血糖（mmol/L）8.24±2.917.60±2.17餐后血糖（mmol/L）11.28±4.0511.20±4.01空腹C肽（ng/ml）2.22±0.932.41±1.20餐后C肽（ng/ml）4.18±2.135.06±3.29HBA1C(%)10.18±2.569.33±2.02TG（mmol/L）2.16±1.533.56±3.60TCHO（mmol/L）4.87±0.954.74±1.34HDL（mmol/L）1.30±0.371.39±0.51LDL（mmol/L）2.15±0.672.09±0.56CRP（mg/L）2.24±3.131.34±1.41胰岛素用量（U/Kg/d）0.24(0~0.5)0.23(0~0.6)2.2艾塞那肽治疗对2型糖尿病患者缓解期的影响2型糖尿病患者艾塞那肽组与对照组治疗3月后达缓解期的比率比较，艾塞那肽治疗组达缓解期的患者比率明显高于对照组，差异有统计学意义（p0.05）。（表2）表2艾塞那肽治疗组与对照组缓解期的比率（%）Table2exenatidetreatmentgroupandcontrolgroupremissionphaseratio(%)艾塞那肽％（n=31）对照％（n=26）达缓解期16.13（n=5）*0（n=0）达2个月缓解期3.23（n=1）0（n=0）达3个月缓解期6.45（n=2）0（n=0）达6个月缓解期6.