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抗溃疡药报告—H2受体抑制剂消化性溃疡发主在胃幽门及十二指肠处，是临床上的常见病、多发病。消化性溃疡是消化系统疾病是常见的多发病之一，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％；日本为5～10％；德国为12.3％。我国胃肠疾病平均发病率为11.43％据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺杆菌感染，导致保护机制减弱，胃肠粘被消化。消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供因应。此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和HCO3—，具有保护作用。前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和十二指肠分泌粘液和HCO3—。抑制胃酸分泌的药物可分为受体拮抗剂和质子泵抑制剂。前者包括M受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和促胃液素受体拮抗剂，由于组胺刺激增加的cAMP的作用比乙酰胆碱和促胃液素刺激增加的钙离子的作用大的多，故组胺受体H2拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胆碱药物和抗促胃液素药。后者质子泵抑制剂抑制氢钾离ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一步可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。所以下面主要介绍主要的是第一类药物H2受体拮抗剂。一、第一代H2受体拮抗剂1.原理H2受体拮抗剂抑制组胺H2受体兴奋引起胃酸分泌作用。2..发现历程早在1920以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，即表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期研究发现组胺的有些作用和炎症过程中出现的症状类似，此研究促进了对组胺药物的研究，60年代,发现胃壁细胞存促进胃酸分泌的组胺H2受体,但组胺受体拮抗剂(现H1受体拮抗剂)只能治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。1964年，以药物学家SirJamesW.Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作，并信心十足地要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。发展图史组胺1968年第一个先导化合物N—胍基组胺1970年咪丁硫脲1977年甲硫咪脲1972年西咪替丁1976年H2受体拮抗剂西咪替丁上市掀起了消化性溃疡治疗史上的革命。3.开发思路组胺可以与受体结合特异性结构，在保持能与H2受体结合的情况下进行对组胺的咪唑侧链进行改造，使其失去生理活性，得到历史上的第一个先导化合物N—胍基组胺（具H2受体激动活性和较弱的拮抗活性，+C不稳定）增加亲和性，增加稳定性：增长碳链、用硫取代氨基，使其生物活性完全消失侧链推电子能力增强，提高活性与选择性，与受体结合能力咪丁硫脲（稳定性增强，结合能力为原来的100倍，但不能口服）生理PH下组胺主要以【1,4】互变异构体存在，而咪丁硫脲主要以阳离子存在，其各种形式比例受环上取代基R电性效应的影响：改变取代基R甲硫咪脲（可以口服，但是具有较强的毒副性，导致肾损失）2号位用硫进行取代可增加链的柔韧性甲硫咪脲的毒副性硫脲基有关：用化学等电子体进行取代西咪替丁（活性及安全达到临床要求）西咪替丁的副作用：复发率高，与雌激素受体有亲和作用，降低P450酶活性,影响许多药物代谢二、其他H2受体拮抗剂在第一代H2受体拮抗剂——西咪替丁的基础上利用生物等电子体进行改造，得到更加优秀的药品，如盐酸雷尼替丁、法莫替丁等。（1）盐酸雷尼替丁西咪替丁利用呋喃环代替西咪替丁的咪唑环，因为与互为生物等电子体，在空间结构相似，但为了保持碱性引入二甲基氨基二甲基并以硝基甲叉基置换了西咪替丁的氰基亚氨，有效降低副作用，最终的到优秀的盐酸雷尼替丁。与空间结构盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁与西咪替丁相比：为碱性形成阳离子，会增强药物与阴离子受体的结合能力，所以作用强度为西咪替丁5到8倍。具有速效和长效的特点，副作用小，无抗雄性激素作用，与细胞色素P450的亲和能力比西咪替丁弱10倍，不影响多种药物的代谢。（2）法莫替丁利用胍基噻唑基代替西咪替丁的咪唑基，立体结构相似，互为等电子体，保证了与受体的结合能力。与得：法莫替丁与雷尼替丁相比：此基团在体内可以形成氢键或形成阳离子，增强与阴性受体（H2）的结合能力，与雷尼替丁Ｒ侧链比较形成氢键或形成阳离子更强，所以对受体的亲和性比其强6到10倍。用饱和基团将已被氧化的Ｎ保护起来，使时效增长，大于雷尼替丁，但吸收速度比其慢，增加了其极性。总结：在药物开发的思路及方法（1）结合生理，在人体内有许多小分子活性物质，如组胺、五羟色胺、乙酰胆碱、肾上腺素等，可以弄清楚其与受体结合的部位，保留其与受体结合部位，对其侧链的取代基进行改造。在改造过程中根据其需求进行详细的设计，若是要开发拮抗性药物则应选择结合能力强活性差的物质；弱要选择活性更强的药物，则应该选择两项都很好的化合物。（2）通过化学的等电子体来取代一些不稳定的基团，来增强药物的稳定性。（3）在弄清药物的结合部位后，可以根据其结合部位的特性，在侧链上增加吸电子或推电子基团，从而改变结合部位的电子云结构，进而改变其与受体结合的紧密程度，改变药效。（4）为了增强药物的吸收速度，可以通过改变非活性结构的极性，从而改变其生物膜的通透性。如极性增强药物的吸收率和吸收速度降低，相反会增加药物的吸收速度和吸收速率。但一个药物的非极性不能太强，否则会大部分与血红蛋白结合，影响药物的药效。（5）为了延长药物的作用时间，可以将侧链上那些在体内易被氧化的基团，通过饱和的基团保护起来或者增大其附近的空间位阻，影响代谢酶与其结合。（6）在药物开发时，可以用生物等电子体对相应活性部位进行代替，这样也可以达到药物空间结构相似，同时也可能增加药物的稳定性，减少药物的毒副性。（7）在研究药物活性时，应该注意药物在体内发生的异构现象，本报告中的组胺在生理PH下主要【1,4】互变异构体存在，而开发的咪丁硫脲主要以阳离子存在活性极差，因此在药物开发时可以通过改变药物的异构现象，来改变药效。（8）根据受体的带点特性。如H2受体带负电，在结合部位增加能形成氢键或阳离子的基团，从而来增强药物与受体的结合能力。（9）可以用同族元素来取代同族的元素，从而改变其电负性，最终达到改变药物稳定性、与受体结合的紧密程度。（10）通过增长侧链可以使药物的活性降低或消失，连接基团为易弯曲的四原子链，2位为硫原子可以增加链的柔韧性。