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第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药一般都是酯类，也能与AchE结合，但它们与酶的亲和力比Ach大得多，而且结合较牢固，水解较慢，使AchE失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积表现M及N样作用。一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明人工合成品，在胃肠道易被破坏，季胺化合物，口服吸收少，（口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上），不易透过血脑屏障（中枢毒性小）不易透过角膜进入眼前房（对眼作用弱）作用机制药理作用1、强大的骨骼肌兴奋作用机理：①抑制AchE，使AchE堆积。②直接兴奋N2受体。③促进运动神经末梢释放Ach2．对胃肠道、膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱。3．对心脏的作用。抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心跳减慢。临床应用1。重症肌无力是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%－90%，多见于青壮年。临床主要表现：眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡。治疗效果：新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌肉注射，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2－4个小时。过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的。2、术后腹气胀、尿潴留（较常用）3、阵发性室上性心动迅速4、非去极化型骨骼肌松弛药（如筒箭毒碱N2受体阻断剂）过量时的解毒。5、阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（不易通过血脑屏障对中枢无效）不良反应1、胃肠道反应，上腹部不适、腹痛、腹泻2、胆碱能危象：由于过量所致，可见恶心、呕吐、出汗、肌肉震颤、心动过缓等（其M样作用可用阿托品对抗）禁忌症1、支气管哮喘2、机械性肠梗阻3、尿路梗塞其他易逆性抗胆碱酯酶药吡啶斯的明特点：1、作用与新斯的明类似，但较弱（为新斯的明的1/100）2、维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象。3、主要用于重症肌无力。4、禁忌症同新斯的明安贝氯铵酶抑宁特点：1、抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯的明。2、维持时间长，副作用少3、主要口服治疗重症肌无力4、不良反应，注意事项同新斯的明毒扁豆碱是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，也可人工合成水溶液不稳定，宜用PH4－5的缓冲液配制，避光保存，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大。体内过程1、叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障2、大多数被AchE水解而失活药理作用本品吸收作用选择性差1、中枢作用：小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹2、外周作用：①缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青光眼（作用较毛果芸香碱强而久）②胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高（中毒时可致腹痛，腹泻）③腺体分泌上升④骨骼肌兴奋（肌束震动）临床应用1、治疗青光眼本品刺激性大，睫状肌收缩作用强，可引起头痛，（压迫内眦，避免吸收）2、中麻催醒催醒作用与中枢Ach上升有关3、对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用。由于毒扁豆碱的吸收作用选择性差，副作用多，故除眼科外，不作其他临床应用，多为新斯的明代替。加兰他敏特点：1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱2、用于脊髓灰质炎后遗症3、对重症肌无力疗效差4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓。一、易逆性抗胆碱酯酶药㈠一般特性药理作用1、眼：兴奋瞳孔括约肌上M受体引起缩瞳（可维持数小时－数天），调节痉挛（近视）和降低眼压。2、促进胃收缩，增加胃酸分泌，促进小肠大肠活动，促进肠内空物排出3、肌肉接头①抑制神经肌肉接头AchE。②直接兴奋N2受体（新斯的明有此作用，而毒扁豆碱则无）能对抗竞争性神经肌肉阻断剂（筒箭毒碱N2阻断）引起的肌松，不能指抗除极化型（非竞争性）肌松剂（琥珀胆碱）引起的肌松。4、其他作用①低剂量时可增敏胆碱能神经所致的腺体分泌作用。②引起细支气管，输尿管平滑肌收缩。临床应用1、重症肌无力（是一种神经肌肉接头传递障碍所致的慢性自身免疫性疾病）常用新斯的明，比斯的明，安贝氯铵。2、腹胀气、尿潴留（以新斯的明疗效较好）3、青光眼（以毒扁豆碱，地美溴铵较为多用）4、竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（主要用新斯的明，依酚氯铵、加兰他敏）一．常用易逆性抗AchE药新斯的明治疗作用特点：对腺体平滑肌、眼、心血管作用弱，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强。临床用途1、重症肌无力2、术后腹胀气、尿潴留（常用）3、阵发性室上性心动迅速4、非去极化（竞争性）型肌松剂（筒箭毒碱N2阻断剂）过量时的解救。5、阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（本品为季铵化合物无中枢作用）不良反应1、胃肠道反应2、胆碱能危象（过量时，使Ach在终板堆积产生去极化性神经肌肉接头阻断，故急症用药前必须鉴别肌无力是由于用药不足还是过量所致）禁忌症1、支气管哮喘2、机械性肠梗阻，尿路梗塞。吡啶斯的明特点：作用慢而久，口服吸收差，作用及不良反应与新斯的明相似。主要用途1、重症肌无力2、麻痹性肠梗阻，术后尿潴留毒扁豆碱特点：本品为叔胺类化合物，可进入中枢，对N2受体无直接兴奋作用。全年毒性反应大于新斯的明，中毒时可致呼吸麻痹。主要用途1、治疗青光眼（与毛果芸香碱相比，起效快，刺激性大，压迫内眦给药）2、拮抗阿托品中毒时所产生的中枢和外周作用。依酚氯铵特点：抗AchE作用弱，骨骼肌兴奋作用强，作用快而短。主要用途2、鉴别重症肌无力治疗时的用量不足或过量安贝氯铵主要用途作用类似新斯的明，但较持久，主要用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的重症肌无力兴奋的治疗。加兰他敏作用与新斯的明类似主要用途1、重症肌无力2、脊髓灰白质炎后遗症（小儿麻痹症）3、治疗竞争性（非去极化型）神经肌肉阻滞剂过量。地美溴铵作用时间长，主要用于青光眼的治疗他克林特点：口服首关消除明显，能抑制中枢AchE，常见毒性作用为肝毒性（ACT↑）,主要用于阿尔茨海默病（Algheimer’sdisease）的治疗。二、难逆性抗胆碱酯酶药――有机磷酸酯类毒性作用机制本类药物脂溶性高，可经任何途径吸收，并能与AchE牢固结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使该酶失去活性。致使体内的Ach不能迅速被破坏，而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”，此时即使使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才能有水解Ach的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。体内过程与中毒途径P57急性中毒（死亡原因：呼吸道阻塞，呼吸肌麻痹）其死亡可能在中毒后5分钟－24小时内慢性中毒P58第三节胆碱酯酶复活药碘解磷定PAM药理作用1、与磷酰化胆碱酯酶结合后可裂解成磷酰化解磷定，使AchE游离出来而恢复其活性。2、直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘磷定，由尿排出解毒疗效特点1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗效较好。2、对敌百虫，敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒无效3、对骨骼肌兴奋症状缓解最快，对植物神经系统功能的恢复较差，对缓解中枢中毒症状有一定作用（可部分透过血脑屏障）4、对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性。5、对慢性中毒疗效差或无效。6、与阿托品合用，可提高疗效。体内过程P59不良反应静脉注射过快或剂量超过2g时，可产生轻度乏力，视力模糊，眩晕等，剂量过大，其本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酯类的中毒程度。阿托品化瞳孔散大，腺体分泌↓口干，轻度躁动不安等（酸中毒时，机体对阿托品耐受性大，纠酸后小剂量即能显效）发热病人，应先降温（冰袋），否则因抑制汗腺可使体温进一步升高。抗体先与解救有机磷中毒时均需达到阿托品化，因此用量较大，常常超过极量（1mg/次3mg/日）才能发生明显疗效。轻度中毒im/iv0.5-1mg一日2-3次中度中毒im/iv1-2mg每半小时-2小时一次严重中毒im/iv1-3mg每15-30分钟一次氯磷定PAM-Cl作用与碘解磷定相似，但有起效快，作用强，毒性低等优点，故临床应用广泛。特点1、使用方便（可使用肌肉注射），副作用少2、基本作用与碘解磷定相似动物实际证明：单用碘解磷定仅能提高对氧磷对致死量至2-4倍单用阿托品可提高2倍两者合用可提高128倍第四节有机磷酸酯类中毒的防治急性中毒的治疗1、迅速消除毒物清洗皮肤（温水肥皂清洗）洗胃（2%碳酸氢钠1%食盐水）敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃2、积极使用解毒药须及早、足量、反复注射阿托品，配合解磷定使用。3、对症处理人工呼吸、给氧、补液。（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用）慢性中毒的治疗P60