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国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册1第四章治疗失败的确定与二线治疗方案的更换一、治疗失败的确定[DHHS2011]治疗失败可以从以下3个方面确定：(一)病毒学失败在治疗失败过程中最早出现的是病毒学失败。可以从以下五个方面定义：1.病毒学失败：未能达到抑制病毒复制并维持HIVRNA400拷贝/ml；2.病毒抑制不完全：患者在接受抗病毒治疗后24周后，连续2次血浆中HIVRNA＞400拷贝/ml。患者病毒载量基线值的高低会影响到对药物反应的时间，某些治疗方案比其他方案需要更长的时间才能够达到完全抑制病毒；3.病毒反弹：病毒曾经被完全抑制，但是目前可以检测到HIVRNA＞400拷贝/ml[2ndedition25-27]；4.持续低水平病毒血症：病毒载量可以检出，但HIVRNA1,000拷贝/ml；5.一过性病毒血症：病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIVRNA，但随后又回到检测线以下[1]。(二)免疫学失败无论病毒是否被完全抑制，CD4+T淋巴细胞计数下降到或低于治疗前的基线水平，或降低至峰值的50%，或持续低于100/mm3，均可考虑发生了免疫学失败。CD4+T淋巴细胞计数的平台期，通常发生在治疗后病毒被完全抑制的4-6年后[2]。(三)临床失败抗病毒治疗至少3个月以后先前的机会性感染重新出现，或者出现预示国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册2临床疾病进展的新的机会性感染或恶性肿瘤，或者出现新发或者复发的WHO临床分期Ⅳ期疾病，可考虑发生了临床失败，但需注意以下几点：1.应与免疫重建综合征相区别。免疫重建综合征的特征是艾滋病期有效的抗病毒治疗开始后几周出现机会性疾病的症状和体征，是针对既往亚临床机会性感染出现的炎症反应，这种免疫学重建也可能会导致一些机会性感染的非典型出现。2.结核病的复发不一定表明HIV感染的进展，因为还可能再次感染结核病。需要进行临床评估。二、治疗失败原因的鉴别病人出现治疗失败的原因有很多种，而区分治疗失败的原因非常重要，因为不同原因造成的治疗失败，接下来的处理方式也有所不同。1、依从性不良抗病毒治疗的依从性对病毒抑制的效果，减少耐药发生，提高生存率和生活质量有着重要的作用。有研究显示依从性不佳和药物毒副反应能解释28-40%的治疗失败及方案中断。影响依从性的因素有很多，包括文化水平较低，某些年龄相关因素（如视力缺损，认知障碍），社会心理因素（如抑郁，无家可归，缺乏社会支持等），社会歧视，正在吸毒，服药困难（如药品吞咽困难，方案过于复杂，药片负担重，服药过于频繁，服药时对食物的要求等），药物毒副反应，等等，都有可能影响患者的依从性。因此对治疗失败的患者首先应评价其依从性。对于因依从性欠佳而导致治疗失败的患者，应尽可能的找到其影响依从性的原因，帮助其解决并加强依从性教育，依从性提高后，国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册3尚未出现耐药的患者的治疗失败可得到改善，而对于因依从性问题已经导致耐药发生的患者，必须在依从性得到纠正之后对其更换二线药物。2、药物毒副反应对治疗失败的患者应评价其对现用方案的耐受情况及毒副反应的严重程度和时程，需要注意，即使很小的毒副反应也有可能影响依从性而导致治疗失败。对于因毒副反应而出现治疗失败但尚未出现耐药的患者，处理原则包括：①对症处理（如止吐，止泻，抗过敏等等）②如果必要，将引起副反应的药物更换为其他药物。对于因毒副反应而出现治疗失败且已经出现耐药的患者应更换为二线药物，必要时对毒副反应进行治疗处理。3、药物代谢动力学问题对治疗失败的患者应回顾其所用药物服药时的食物要求。回顾其近期的胃肠道症状(如呕吐，腹泻)以评价短期吸收不良的可能性。回顾其所有合并用药及饮食构成评价可能的药物相互作用，如果需要，更换或避免使用产生相互作用的药物和食物（具体见药物相互作用章节）。4、耐药出现当怀疑患者已经出现耐药而导致整个治疗方案的失败时，应对患者进行耐药检测。由于耐药有累积的趋势，因此评估患者的耐药程度时，应考虑之前的所有治疗用药史和之前的耐药检测结果，然后根据患者的耐药特点，选择药物更换二线治疗方案。5、治疗中应该注意鉴别可能导致治疗失败的原因。一般来说，由于药物副反应引起的依从性不良，只需要将引起药物副反应的药物国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册4替换即可，而治疗仍可以继续。这与因耐药而导致的治疗失败具有本质区别。表4-1总结了怀疑治疗失败时，应该考虑的一些因素。表4-1怀疑治疗失败时需要考虑的影响因素药物副反应药物副反应有可能影响患者接受抗病毒治疗的能力，分析药物副反应的类型以及严重程度，并对症处理（如应用抗呕吐药、抗腹泻药），可考虑调整治疗方案以消除药物副反应依从性患者是否按正确的时间表和剂量服用药物，患者是否遵从了服药对饮食的要求吸收不良是否有提示患者对药物吸收不良的指征药物相互作用（药物动力学）对患者服用过的所有药物，包括中草药进行回顾，寻找与抗病毒药物有潜在相互作用的药物，尤其是那些可降低血药浓度的药物（详见第四章“药物相互作用”）免疫重建综合征免疫重建综合征通常会以机会性感染形式出现，如果在抗病毒治疗的最初3个月内出现症状，要考虑免疫重建综合征的可能三、HIV耐药及其检测病毒的耐药性是指病毒因发生变异突变而对某种药物敏感性降低。耐药变异株的快速生成源于HIV病毒的快速复制更新，每天约109个新病毒产生[Perelson1996]，且HIV反转录酶的错配率特别高，导致高突变率和新病毒株的不断产生，即使没有接受治疗也会产生耐药变异株。在抗反转录病毒药物存在的情况下，耐药毒株被药物选择成为优势株[Drake1993]。原发耐药（PrimaryResistance）指的是在抗病毒治疗之前就发生的耐药；继发耐药（secondaryresistance）指抗反转录病毒治疗后，在药物压国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册5力下诱导产生的耐药。越来越多的证据表明，对HIV感染者进行耐药检测对HIV/AIDS的处理有重要指导意义。HIV-1耐药检测的方法可分为两大类，分别为基因型检测法和表型检测法。目前衍生出一种虚拟表型，是借助于基因型和表型耐药数据相匹配的大样本数据库（如：VircoNETTM数据库），对基因型检测模式进行表型耐药解释。HIV-1耐药表型检测法基于体外培养技术，通过检测抑制待检样本中病毒生长所需的药物浓度（IC50或IC90），与敏感参考株的IC50或IC90）进行比较，得到耐药倍数（FoldChange，FC），进而判断待检测病毒的耐药程度。表型耐药检测方法有Virco公司的Antivirogram™、MonogramBiosciences公司的PhenoSense™和Viralliance公司的Phenoscript™等。HIV-1耐药基因型检测法基于对耐药相关基因突变的检测，检测病毒基因组的特定区域是否存在与特定抗反转录病毒药物（如蛋白酶抑制剂和反转录酶抑制）的易感性降低相关的特定突变，利用耐药基因型解释系统判断是否耐药以及耐药的程度。目前国内常用的基因型耐药检测包括实验室自建方法（IN-house）及获得FDA批准的HIV-1TrueGene™（西门子公司）和ViroSeq™（CeleraDiagnostics/AbbottLa-boratories公司）基因型检测方法。对于基因型耐药结果有多种不同的解释系统。常用的有美国斯坦福大学（HIVDB，）、国际艾滋病协会-美国分会（IAS-USA，）、法国国家艾滋病研究署（ANRS，）和比利时Leuven大学国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册6Rega医学研究所（REGA，）等解释方法。实验室自建方法建议使用斯坦福大学的耐药解释系统。商业化试剂盒则使用与试剂盒配套的HIV-1耐药基因型检测数据分析和解释系统。各种HIV-1耐药基因型解释系统对耐药程度的划分不同：斯坦福大学HIVDB系统分为敏感（S）、潜在耐药（P）、低度耐药（L）、中度耐药（I）和高度耐药（H）五个水平；Rega、ANRS和商品化试剂盒所采用的系统则分为敏感（S）、可能耐药（I）和显示耐药（R）三个水平。基因型耐药结果报告是分基因区报告耐药相关的基因突变，如将蛋白酶（PR）和逆转录酶（RT）两个基因区的基因突变分开报告。基因突变以“字母－数字－字母”的书写方式来表示，第一个字母代表野生型病毒株特定密码子处的氨基酸，第二个字母代表在特定密码子处替换了的氨基酸，如RT区M184V突变表示在RT区第184位密码子处得氨基酸由甲硫氨酸（M）变成缬氨酸（V）。某个突变产生时，对不同的药物可能产生不同的效果，如M184V突变单独出现时即可导致对拉米夫定（3TC）、恩曲他滨（FTC）的高度耐药，对去羟肌苷（DDI）和阿巴卡韦(ABC)低度耐药，对齐多夫定（AZT）、司他夫定(D4T)和替诺福韦(TDF)的敏感性增加。病毒对不同药物产生耐药的基因屏障不同，所谓基因屏障是病毒通过发生逃逸突变而产生耐药难度的大小。病毒获得足够关键位点的突变而获得对特定药物的耐药。低基因屏障药物可能只需要1个关键突变即可以产生耐药，如核苷（酸）类反转录酶抑制剂（NRTI）类中3TC、FTC、ABC和非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）类药物。高基因屏障药物相对较难产生耐药，常需要几个关键位点产生突变，如NRTI中的AZT、d4T和蛋白酶（PI）类药国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册7物。基因型和表型耐药两种方法的不足之处是病毒载量必须达到一定数量才能进行耐药检测。在病毒载量低于500~1000拷贝/毫升时，常常无法进行耐药检测。目前常用的基因型检测方法只能检测20%-30%以上的循环HIV-1病毒株。因此，基因型耐药检测在HIVDB、Rega或ANRS系统中报告为“S”时，不能完全排除耐药病毒的存在。要检测劣势耐药病毒株，可采用更加敏感的检测方法。这种方法已经在我国研究成功，正在对劣势耐药病毒株进行检测验证，对及早发现耐药有着重要意义。在有条件的地方，建议在以下情况下进行基因型耐药检测：（一）建议对所有抗反转录病毒治疗后病毒学失败、病毒载量1000拷贝/毫升的HIV/AIDS患者，在准备更换治疗方案前进行耐药检测；对治疗后500拷贝/毫升病毒载量＜1000拷贝/毫升的患者，也可以考虑进行超敏方法检测耐药。注意对病毒学失败病人进行耐药检测，要在病人仍在服药状态或停药1个月之内采集标本。（二）建议对急性期HIV感染者进行耐药检测。（三）正在进行抗病毒治疗妇女，开始妊娠时如果血浆中检测到HIVRNA，建议进行耐药检测；妊娠妇女准备进行抗反转录病毒治疗前，建议进行耐药检测。四、判断治疗失败的二线药物更换标准及方案（一）治疗失败换药病例入选标准：已接受一线治疗的患者，必须具备以下条件才能考虑更换新的治疗方国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册8案：1、确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性；2、患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上；3、现根据各地检测能力不同，制定相应换药时机标准。（1）有条件进行耐药检测的地区，对于VL1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。（2）没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。（3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）：1）CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)；2）连续2次(间隔3个月以上)CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50%；3）对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞