hedgehog信号通路

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hedgehog信号通路简介命名由来:Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时,发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛,因此称为hedgehog。【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。1.作为体节极性基因,在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped(Eve)或Fushitarazu(Ftz)蛋白含量较高的细胞中表达,同时受到Odd-skipped,Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者(Eve&Ftz)均不表达(表达sloppy-paired基因)的细胞中表达。Wg蛋白表达后扩散到周围细胞,在表达en的细胞中,Wg和Ftz/Lrp6结合,经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达,hh扩散到周围细胞,和Patch受体结合,增强Wg基因的表达。[正反馈]hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界(hh浓度高不长毛,wg浓度高,长毛)。若Wg/Hh通路受影响,毛会布满整个体节。Hedgehog,Porcupine,Armadillo因此得名。2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期,翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下:engrailed在翅膀dorsalpart表达,促进hedgehog的表达,同时也抑制hedgehog在dorsalpart的功能(?ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达,然而作为短程信号蛋白,决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白,沿AP方向扩散,形成浓度梯度,组织翅膀发育。3.脊椎动物手的发育(六指性状)在脊椎动物手的发育过程中,肢芽后端的ZPA(zoneofpolarizingactivity)区分泌SHH,形成一个扩散的梯度。根据sonichedgehog的浓度从高到低,分别形成五到一指,这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用,细胞表面缺失dispatched表达。4.细胞干性的维持及癌症相关。Sonichedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞(primitivehematopoieticcells),乳腺细胞(mammary),神经干细胞(neuralstemcells)等。同时,hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’ssyndrome/basal-cellnaevussyndrome),由ptc突变导致,症状为骨骼缺陷,大个子宽脸。比如基底细胞癌(basalcellcarcinoma)由hedgehog通路异常上调导致,此疾病往往伴随Patched功能缺失或smoothened功能上调。此外,sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形),它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。¤-hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能,但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。¤-hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。【2】信号通路的成员Skinnyhedgehog(Ski/Skn)(sightless)功能:使得hedgehog信号肽的N端连上棕榈酸(palmitate)。hedgehogCterminal功能:有自剪接功能,使得完整的hedgehog释放出N端信号肽,且使得Hedgehog-N的C端共价地连上胆固醇(cholesterol)。Dispatched(DISP)☆功能:协助hedgehog在组织中移动,可能促进hedgehog装配成多聚体。类别:patched家族蛋白,跨膜蛋白DallyandDallylike(Dlp)功能:参与hedgehog受体细胞铆定hedgehog。可能协助脂修饰的hedgehog分泌,类别:heparansulfateproteoglycans硫酸类肝素蛋白多糖Shifted(Shf)功能:防止分泌出的hedgehog降解(inflies),可能使hedgehog定位在细胞外基质。类别:分泌蛋白,含有EGFrepeats,人wntinhibitorfactor的同源蛋白。----------------------------------分泌细胞↑---------------受体细胞↓--------------------------------------hedgehog★功能:和patched结合,解除patched对Smo的抑制。类别:分泌蛋白,脂修饰同源蛋白:Sonichedgehog(SHH),deserthedgehog(DHH),Indianhedgehog(IHH)←哺乳动物。||仅鱼类→EchidnaHedgehog(EHH),TiggywinkleHedgehog(TwHH)Ptc(Patched)★功能:在hh不存在时,阻止smo的表达和功能。hh和Ptc的结合可以抑制其功能,使HooperJE,2005TakebeN,2015得smo从endosomes移动到细胞表面[或在老鼠中,移动到初级纤毛上],并使Smo蛋白的C端尾部加上磷酸化修饰。Ptc可能结合脂修饰的hedgehog,并且阻止其扩散。Hedgehog信号通常能激活ptc的表达。类别:膜蛋白,三聚体同源蛋白:哺乳动物中ptc1,ptc2HSPGs,andGas1功能:hedgehogco-receptors类别:IhogfamilymembersSmo(Smoothened)★(Hooper,2003frominteractivegene)功能:无hh信号,Smo功能受ptc抑制,Cos/Fu/Ci复合体固定在微管上,促进Ci降解。低hh信号,Smo胞质尾部暴露出来,该位点抑制Cos功能,使得Ci调控复合体变构,招募Su(fu),聚集Ci,生成极少量CiR或CiA(类似无hh信号的情况)。高hh信号,ptc不再抑制smo,smo被PKA,GSK3β,CK1等磷酸化。这使Smo聚集并移动到细胞膜上,激活Fu和Cos使得Su(fu)失活,阻止Ci降解。类别:七次跨膜膜蛋白Costal-2(Cos2)☆功能:结合细胞质中的Ci,作为磷酸化酶的支架。类别:kinesin-likeprotein类驱动蛋白proteinkinaseA(PKA)caseinkinaseI(CKI)glycogensynthasekinase3(GSK3)功能:磷酸化Ci,促进其降解。类别:激酶Fu(FusedKinase)☆功能:结合Cos2,抑制Sufu。Fu和Sufu轮流结合Ci,调控其含量。激活Ci。类别:蛋白激酶serine/threoninekinaseSufu(SuppressorofFused)☆功能:结合Ci,调控新生成的Ci在细胞内的位置。抑制hh信号激活。(在果蝇中尚未发现明显地作用?)类别:theCi/Gli-bindingproteinCi(Cubitusinterruptus)★(Gli)功能:和Cos、Su等形成复合体,在无hh信号的情况下被降解,形成CiR入核阻碍下游信号的表达。在有hh信号的情况下,形成CiA入核,激活下游信号的表达。类别:转录调控因子,C2H2型锌指蛋白。全长155kD,CiR75kD同源蛋白:哺乳动物中Gli1,Gli2,Gli3Ci-R功能:结合Sufu,抑制hedgehog靶基因的表达。类别:被泛素化降解后的Ci(只有锌指DNA结合位点,无co-activator结合位点)。CiA:受到一定修饰的Ci,比完整的Ci活性更强。CiR与CiA的对抗决定了不同基因对hh浓度的敏感度。SCFcomplex☆功能:识别磷酸化的Ci,通过蛋白酶体依赖途径降解Ci。Slimb(Supernumerarylimbs)☆功能:结合磷酸化的Ci,介导其泛素化,并最终使Ci降解为CiR类别:F-BOXPROTEIN(SKP2anF-box-containingprotein)Cul1功能:与Slimb组成Slimb-Cul1E3复合体,促进Ci的部分降解类别:SKP1,amemberofthecullinfamilyCul3功能:构成Rdx(Roadkill)-Cul3E3复合体,降解Ci。类别:amemberofthecullinfamilyRoc1a/RBX1aRINGfinger-containingproteinCBP(CREB-bindingprotein)功能:结合Ci-A,共同激活hh信号通路下游基因的表达。类别:co-activator【3】成员之间的关系signalingcascade概述:withhh:hh┤ptc,smo(P)+Cos2+Fu┤SUFU,Ci(CiA)→transcriptionwithouthh:ptc┤smo,Cos2+Ci←(PKA,CK1,RAF,GSK3β)=Ci-P,Slimb+Ci-P=CiR,CiR┤transcription1.负反馈:hh的靶基因包括ptc,当hh信号通路激活,ptc的含量随之上升,抑制hh信号通路的活性。2.在脊椎动物和无脊椎动物中a.Ci与Gli的性能有区别。Ci,Gli3/Gli2两者比较类似,在PKA和SCFE3的作用下降解,作为co-repressor发挥作用。Gli2主要作为co-activator发挥作用。而Gli1只作为co-activator,被hh信号激活表达,作为正反馈信号发挥功能。【4】主要调控手段【5】信号通路的下游、与其他信号通路之间的交联一、与Wg信号通路的交联1.在胚胎早期发育过程中,hh信号通路与Wg信号通路互相激活,决定体节的边界。随后通过浓度梯度,共同影响每一个体节内的发育过程(如denticle)。Wg基因的上游有能结合Ci转录因子的位点。二、与BMP信号通路的交联1.hh信号通路被激活后,会表达dpp(decapentaplegic,BMP信号通路的成员)【6】发现历史1.1970s,Nusslein-Volhard等人通过饱和诱变手段,找到了一系列影响果蝇胚胎发育的基因,其中包括hedgehog基因。2.果蝇的hh基因在1992年,被JymMohler等人分别独立克隆。Theflyhhgenewasindependentlyclonedin1992bythelabsofJymMohler,PhilipBeachy,andThomasB.Kornberg.【参考资料】1.wekipedia://[J].NaturereviewsMolecularcellbiology,2005,6(4):306-317.4.TakebeN,MieleL,HarrisPJ,etal.TargetingNotch,Hedgehog,andWntpathwaysincancerstemcells:clinicalupdate[J].NaturereviewsClinicaloncology,2015,12(8):445-464.5.flybaseinteractivegenes

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