HIV研究进展.

HIVHIV结构致病机理临床症状研究进展TableofContents目录基本概念人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus;abbr:HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV结构示意图RNAP24衣壳蛋白P17内膜蛋白Gp120Gp41包膜蛋白逆转录酶HIV结构子代病毒蛋白装配成核衣壳病毒RNARNA：DNA双链DNA双链DNA整合到宿主细胞基因组中形成前病毒RNAmRNA子代病毒的基因组以出芽的方式释放致病机理ThegreenparticlesaretheHIVvirusinfectingtheThelpercells.①病毒在细胞内增殖干扰细胞的正常代谢；②子代病毒出芽释放导致细胞被破坏；细胞融合被感染的CD4+细胞gp120阳性未感染的CD4+细胞gp120阴性③融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短；gp120CD4④HIV诱导细胞凋亡；凋亡小体受染CD4+细胞细胞毒性T细胞⑤特异性细胞毒效应HIV的其它病理作用HIV感染单核/巨噬细胞，可损伤其趋化、粘附、杀伤和抗原呈递能力；HIV可诱导巨噬细胞分泌大量IL-1和TNF-α，导致患者长期低热，并引起恶病质；受染的DC抗原呈递功能下降并可将病毒传播给CD4+细胞。临床症状①原发感染急性期②无症状潜伏期③艾滋病相关综合征④艾滋病1.原发感染急性期出现发热、咽炎、肌肉痛、关节痛、淋巴结肿大、皮肤斑丘疹和粘膜溃疡等自限性症状。2.无症状潜伏期感染者无明显症状；外周血中HIV抗原含量很低或检测不到;少量病毒在细胞内低水平持续复制，大部分HIV以前病毒的形式整合于宿主细胞的染色体内；持续6个月至10年。HIV半衰期为44个月，长半衰期是治疗HIV-1感染的主要障碍.因为处于潜伏期的HIV-1病毒的激活是很难察觉和检测到的。3.艾滋病相关综合征当机体受到某些因素激发，HIV在细胞内大量复制并造成免疫系统进行性损害；患者出现发热、盗汗、疲倦、慢性腹泻、体能消耗和持续性淋巴结肿大等症状。4.艾滋病典型的AIDS有三大临床表现：①机会感染②恶性肿瘤的发生③神经系统异常不加干预，2年内死亡机会感染是AIDS患者死亡的重要原因之一；涉及细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体，以卡氏肺囊虫、白色念珠菌、HSV、CMV、肝炎病毒、隐球菌、鼠弓形体等常见。恶性肿瘤的发生如kaposi肉瘤和B细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。神经系统异常约有1/3的AIDS患者出现中枢神经系统疾病，如艾滋病痴呆综合征，表现为记忆衰退、偏瘫、颤抖、痴呆等神经、精神症状。研究进展4E10•burton教授等在2005年报告在《免疫》杂志[immunity2005，22（2）：163]上，并公布了其详细的结构。•该抗体可通过与hiv表面的gp41蛋白结合，破坏hiv与细胞膜融合的能力，从而使hiv失去感染细胞的能力。•这种抗体可中和近100种hiv毒株。burton教授认为，该研究找到了可刺激广谱中和抗体产生的抗原决定簇，从而可能启发人们“逆向”通过抗原决定簇开发hiv疫苗。PG9和PG16•可以通过与hiv-1中的一个糖蛋白（gp120）特定区域结合，从而阻止hiv-1感染人体细胞。2009年9月3日在线发表于《science》1800名来自世界各国HIV-1感染者的血清样本记忆B细胞可中和多种HIV-1病毒株的抗体97.7%的b细胞培养液可以中和hivjr-csf，46.5%可以中和hivsf162。仅2%的b细胞培养液可同时中和两类hiv毒株PG9和PG163BNC117•Zingman的研究所是研究此项抗体及相关疗法的一个合作小组。对艾滋病患者注射一定浓度的抗体，注射时间为56天。抗体名字为3BNC117，是一种10%到30%的HIV患者在感染后数年内（感染病毒数年后患者体内的病毒往往进化到抗体无法控制的地步）产生的一种人类抗体。在8位注射高浓度抗体（30mg/公斤体重）的艾滋病患者中，出现病毒载量显著下降的效果。文章来源：广谱中和抗体VRC01在慢性HIV-1感染的病毒学效应•PolymorphismsoflargeeffectexplainthemajorityofthehostgeneticcontributiontovariationofHIV-1virusload•2015年11月13日，大型国际研究小组进行了一项研究，在感染了艾滋病毒的患者体内发现了遗传变异对HIV病毒载量有一定的影响。•他们研究了800万个病毒变种，发现了两个重要的变异体：•MHC区域的6号染色体上•CCR区域的3号染色体上•来源：来源：研究人员对一项针对HIV感染病人进行的随机研究的数据进行了分析，他们对进行了12周抗逆转录治疗和48周抗逆转录治疗后暂停治疗的154名病人的T细胞进行了对比，这些病人来自欧洲，巴西和澳大利亚。研究人员列出了18个免疫系统生物学标记物，结果发现其中的三个标记物--PD-1,Tim-3和Lag-3能够显著预测病毒的反弹时间。研究人员发现这些标记物的高水平表达与治疗暂停后病毒更早的反弹时间具有相关性，而这三种标记物都是T细胞疲劳的标志。研究人员利用一类叫做Smac类似物的药物重新唤醒了休眠的HIV病毒，但并不会激活宿主的免疫系统。他们首先对宿主细胞内帮助抑制HIV病毒的基因进行了广泛筛选，结果发现缺失一个叫做BIRC2的基因会促进HIV的活性，而BIRC2及相关分子恰好可以被Smac类似物所抑制。研究人员将一种Smac类似物与一种组蛋白去乙酰化酶联合使用，结果休眠的HIV得到重新唤醒，同时并没有触发宿主的免疫系统。干扰素主要由pDC细胞产生。在这项研究中，研究人员发现当pDC遇到HIV感染细胞，感染细胞表面的BST2蛋白能够调节pDC细胞对干扰素的合成过程。研究人员发现BST2能够与pDC细胞表面的ILT7受体结合并将其激活，随后向下传递信号抑制干扰素合成，阻滞pDC细胞发挥免疫防御功能。非常有趣的是，BST2还能在HIV病毒离开感染细胞进行传播之前将病毒困在细胞表面，而HIV病毒则可以使用病毒蛋白Vpu拮抗BST2的抗病毒活性。参考文献•[1]CELL.HIV-1IntegrationLandscapeduringLatentandActiveInfection，LillianB.Cohn,IsraelT.Silva,...,MilaJankovic,MichelC.Nussenzweig.Cell160,420–432,January29,2015ª2015ElsevierInc.•[2]CELL.ImmunizationforHIV-1BroadlyNeutralizing•AntibodiesinHumanIgKnockinMice.PiaDosenovic,LottavonBoehmer,AmeliaEscolano,...,LeonidasStamatatos,WilliamR.Schief,MichelC.Nussenzweig.Cell161,1505–1515,June18,2015ª2015ElsevierInc.•[3]Immunity.CommonCharacteristicsofHIV-NeutralizingAntibodieswithaFondnessforSugars.AndrewT.McGuire1,*andLeonidasStamatatos1,2,*.Immunity43,November17,2015ª2015ElsevierInc.•[4]NATURE.HIV-1NefpromotesinfectionbyexcludingSERINC5fromvirionincorporation.AnnachiaraRosa1*,AjitChande1*,SerenaZiglio1*,VeronicaDeSanctis2,RobertoBertorelli2,ShihLinGoh3,SeanM.McCauley3,AnettaNowosielska3,StylianosE.Antonarakis4,5,JeremyLuban3,FedericoAndreaSantoni4&MassimoPizzato1.212|NATURE|VOL526|8OCTOBER2015.•[5]NATURE.SERINC3andSERINC5restrictHIV-1infectivityandarecounteractedbyNef.YoshikoUsami1*,YuanfeiWu1*&HeinrichGo¨ttlinger1.doi:10.1038/nature15400.•[6]CELL.ImmunizationforHIV-1BroadlyNeutralizingAntibodiesinHumanIgKnockinMice.PiaDosenovic,LottavonBoehmer,AmeliaEscolano,...,LeonidasStamatatos,WilliamR.Schief,MichelC.Nussenzweig.Cell161,1505–1515,June18,2015ª2015ElsevierInc.•[7]Sherrill-Mix,S.,Lewinski,M.K.,Famiglietti,M.,Bosque,A.,Malani,N.,Ocwieja,K.E.,Berry,C.C.,Looney,D.,Shan,L.,Agosto,L.M.,etal.(2013).HIVlatencyandintegrationsiteplacementinfivecell-basedmodels.Retrovirology10,90.•[8]Siliciano,R.F.,andGreene,W.C.(2011).HIVlatency.ColdSpringHarborperspectivesinmedicine1,a007096.•[9]Silva,I.T.,Rosales,R.A.,Holanda,A.J.,Nussenzweig,M.C.,andJankovic,M.(2014).Identificationofchromosomaltranslocationhotspotsviascanstatistics.Bioinformatics30,2551–2558.谢谢大家！