ICU真菌感染的现状和诊治

ICU真菌感染的现状和诊治北京儿童医院急救中心钱素云真菌分类共12万种，与人类疾病有关的有270种。根据致病性分：§致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。§条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位真菌感染的现状真菌感染：危险逐渐增加§流行病学资料：1995年～1998年美国49家医院进行了为期3年的研究，对院内获得性血液感染的所有病例进行监测，结果显示念珠菌在院内血液感染中占第四位。而死亡率达40%为第一位.Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244美国不同区域血液中念珠菌分离情况(1998-2000)Hajjehetal.(2004)J.Clin.Microbiol.42(4):1519-1527其它1.12%lusitaneae1.02%克柔2.04%热带念珠菌12.23%近平滑念珠菌13.25%光滑念珠菌24.46%白念珠菌45.87%.1997-2001年35个国家酵母菌的排序§血液：§白念珠菌§近平滑念珠菌§热带念珠菌§光滑念珠菌§季也蒙念珠菌§ICU：§白念株菌§光滑念珠菌§热带念珠菌§近平滑念珠菌§克柔念珠菌KevinCH，etal.1997-2001年全球监测结果念珠菌病白念珠菌是引起中性粒细胞减少患者侵袭性的感染最常见的致病菌近期非白念珠菌增多§危险因素§中性粒细胞减少§细胞毒性药物引起的粘膜破坏Walshetal.InfectDisClinNorthAm.1996;10:365-400.在过去的20年，由念珠菌引起的院内获得性血液感染明显增加500%DatafromLewis&Klepser.AmJHealth-SystPharm.1999.深部真菌感染发病率上升的原因☆广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡☆免疫病患者和器官移植后大剂量激素/免疫抑制剂的应用☆肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。☆HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约85—90%有念珠菌感染。☆近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。真菌感染的特点真菌感染特点：两高两低一快高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的——第四位高死亡率念珠菌病病死率——40%（55%-70%）低临床诊断率:约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来真菌感染病情进展迅速---变化快院内常见真菌感染的特点早期——侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重——侵袭性感染，菌血症播散院内常见真菌感染的特点隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎（具有噬神经性）曲霉菌：初期多感染在肺—以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成损害—组织坏死倾向。真菌对药物的敏感性药敏变迁:7种念珠菌对氟康唑的敏感性真菌名称株数敏%中敏%耐%白念珠菌3883398.40.70.8光滑念珠菌561165.520.114.4热带念珠菌299092.54.92.6近平滑念珠菌262893.84.41.8克柔念珠菌120617.731.150.7新型隐球菌68889.14.86.1季也蒙念珠菌36578.612.78.5对氟康唑S:敏感SDD:剂量依赖性敏感R:耐药MeisJ，etal。MicroandinfDis.2000；36：215—223早期经验性抗真菌治疗早期经验性治疗的意义§霉菌培养困难§危重患者的真菌感染死亡率很高，因等待确诊而延误治疗，常导致患者病情明显加重。§当临床提示可能或可疑念珠菌感染，特别是抗细菌治疗无效时，即开始早期经验性使用安全性良好的抗真菌药物治疗治疗可能性0363738394041体温(°C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110中性粒细胞减少天数中性粒细胞经验性可能的预防性偏离特异性证实高度怀疑—治疗ProbableDisease治疗策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.早期经验性治疗的概念具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者进行实验室真菌检测在获得血培养结果之前即进行抗真菌治疗根据血培养结果适当调整治疗方案SolomkinJS，etal。surgery1990；88：524-530早期真菌感染的症状虽不很明显但并非无迹可寻§对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热§病原菌未能证实的长期发热§粒细胞减少患者的发热§鹅口疮§不典型的肺部浸润§原因不明的肝功能衰竭§脓毒血症或菌血症不典型的症状下列症状与体征可为早期诊断提供线索侵袭性念珠菌感染的危险因素§使用3种抗生素§广谱抗生素使用4d§入住ICU4d§机械通气48小时§危重程度§腹部手术§中心静脉插管§全胃肠外营养（TPN）§组织损伤或坏死§粒细胞减少§免疫抑制§化疗§放疗§癌症（血液恶性肿瘤）§皮质类固醇使用§糖尿病APACHE=急性生理和慢性健康评分Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.抗真菌治疗的微生物学标准开始抗真菌治疗的微生物学标准§分离到念珠菌定植无菌部位感染22~38%定植患者将发展为严重的念珠菌感染*1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数（定植部位的数量）3定植的密度4念珠菌的种类标本采集的部位§血液：血液分离到念珠菌提示有必要开始抗真菌治疗。1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类标本采集部位§无菌的体液与烧伤创面由无菌体液（如脑脊液、关节液）、脓腔或烧伤创面分离到念珠菌是感染的证据，也提示要开始抗真菌治疗。1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类PfallerMA，ClinInfectDis1996；22（Suppl。2）：S89——94标本采集部位§尿液：120%住院及2046%ICU患者有念珠菌尿，410%念珠菌血症源于尿液，近54%定植ICU患者发生全身感染。•证实念珠菌尿：重新膀胱穿刺并培养，如第二次培养阳性，至少要怀疑下尿路感染•治疗：更换导尿管，早期治疗可减少播散性念珠菌病1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类标本采集部位§导管：2030%真菌血症源于导管培养阳性时，应拔除导管，结合临床抗真菌治疗1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位3定植的密度4念珠菌的种类标本采集部位§呼吸道：♣通常提示定植而不是原发性念珠菌肺炎♣单纯从痰液中培养出念珠菌，一定要结合患者的具体临床情况来判断是定植还是感染1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类定植部位的数量§2处或2处以上有念珠菌的定植需要抗真菌治疗1标本采集部位2培养阳性的非临近的部位数3定植的密度4念珠菌的种类临床检测直接镜检：最简单也是最有用的方法标本经处理后，在显微镜下直接检查。1．为临床快速提供有关诊断与治疗的信息。阳性——有真菌存在，可确定属——隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌。2.帮助确定真菌的临床意义。反复镜检为大量类似形态真菌——排除污染菌；有假菌丝侵入组织——证实确为念珠菌感染。3.指导实验室正确采用分离培养方法。发现特殊真菌，普通方法（-）——采用特殊的培养方法及培养基。抗真菌药物抗真菌药物§多烯类：两性B§咪唑类：大扶康，伊曲康唑§三唑类：伏立康唑§嘧啶类：氟胞嘧啶§棘白菌素类：卡泊芬净细胞膜功能多烯类:AmphotericinBAmBlipidformulations(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomalnystatin麦角固醇合成唑类:FluconazoleItraconazoleVoriconazoleRavuconazolePosaconazole细胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin核酸合成5-fluorocytosineSordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌药物的作用部位我院常用药§大扶康：经验性用药或敏感念珠菌感染§两性霉素B：广谱，副作用多§伊曲康唑：相对广谱§卡泊芬净：（成人医院在用）大扶康§广谱§念珠菌，隐球菌有效§耐药菌增加§剂量：5mg/kg/d(3-6)§成人最大：800mg/天§安全性好，价廉§注意：足量，足疗程两性霉素B§广谱§毒性大：肝肾、发热、寒战§高度怀疑真菌感染或其它药无效时用§用法：0.1-0.25mg/kg/d,以后增加至1mg/kg/d缓慢静点疗程长：3-6个月，个别9-12个月（如孢子菌病）第二代三唑类抗真菌药§广谱抗真菌作用§伏立康唑（Voriconazole）：§口服吸收迅速，生物利用度96%，蛋白结合率58%，组织内浓度高于血，脑组织中可达有效浓度，经肝代谢§用于侵袭性曲霉病或足放线菌属、镰刀菌属所致严重感染经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者§不良反应为视觉异常、发热、皮疹肝功异常等对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑伊曲康唑§广谱§念珠菌，隐球菌有效§安全性好§对曲霉菌效果欠佳§昂贵§普沙康唑（Posaconazole）：对两性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐药的曲霉仍有效，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌作用较差。§拉夫康唑（Ravuconazole）：对热带、克柔及光滑念珠菌作用差，镰刀菌属、孢子丝菌属、波伊德假霉样真菌则对其耐药。卡泊芬净（Caspofungin，Cancidas）§抑制真菌的细胞壁合成对曲霉属、念珠菌属包括白念珠菌（其中有氟康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶耐药株）、非白念珠菌属（热带、光滑、近平滑、克柔、都柏林、乳酒、葡萄牙、解脂念珠菌）等均有良好抗菌作用对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌亚纲等真菌无效。肝内代谢，不易透过血脑屏障