HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状

第1页共8页HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状王琳（河北科技大学2004级药化30号）摘要：3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶，它是胆固醇代谢的最重要的酶之一。HMG-CoA还原酶的抑制剂—他汀类药物是目前广泛用于临床的降脂药，它不但可降低血浆胆固醇水平，还可防止动脉粥样硬化。本文介绍了着重介绍了HMG-CoA还原酶的功能及其结构，同时介绍了HMG-CoA还原酶抑制剂—他汀类药物的作用分子机制和常用他汀类药物如洛伐他汀等的药代动力学性质。并且翔实的阐述了该类药物的药理作用和不良反应。关键词：HMG-CoA还原酶他汀类药物构效关系药理不良反应1.引言动脉粥样硬化是一种在大动脉上脂类和纤维类成分堆积为特征的进行性疾病。它不单纯是因衰老而导致的退行性结果，而是一种慢性炎症，在一定条件下可通过斑块破裂和血栓形成而转化为一种确切的临床病症。它是引起心脏病和中风的主要原因，在西方国家死亡人数中50%与其潜在相关。血浆胆固醇水平的增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因[1]。人们早在50年代就开始了对降血脂药物的探索。1955年烟酸作为降血脂药物应用于临床，以及1977年上市的普罗布考属第一阶段。60年代的胆汁酸吸附剂则属第二阶段。第三阶段开始于70年代贝特类药物的应用。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解，以及对心血管疾病病因的更深层次研究，即分子水平的研究，人们已认识到，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶[2]。2.HMG-CoA还原酶2.1HMG-CoA还原酶的功能HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA生成二羟甲基戊酸(MVA)，而后者是合成胆固醇所必须的前体，因此HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶。除参与胆固醇代谢外，HMG-CoA还原酶还参与其它化合物的代谢途径，如Ras蛋白的合成。1998年VarDoren等还发现HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第2页共8页还原酶在发育过程中起重要作用，即它引导原始生殖细胞的转移[3]。2.2HMG-CoA还原酶的结构HMG-CoA还原酶包含跨膜区、连接区和催化区三个结构域。跨膜区与催化区是高度保守的，尤其是跨膜区。中国仓鼠与人的跨膜区的同源性高达97.9%。跨膜区中包含一个由167个氨基酸残基组成的类固醇敏感区，它与其它受固醇影响的蛋白质的同源性为25%。当体内的氧化固醇水平升高时，该区对加强HMG-CoA还原酶转化固醇是必不可少的。人类HMG-CoA还原酶催化区由三部分组成:N末端‘N区’，长的‘L区’和短的‘S区’。N区(AA460527)最小，为α螺旋结构，其中460477残基具有柔性。它是酶催化部分与膜结合的连接区。L区(AA528590和AA694872)是HMG-CoA还原酶的一个非常独特的结构，类似于棱柱体，其中心元件由含27个氨基酸残基的α螺旋(Lα10)构成，周围被三个亚区包围。S区(AA592682)位于L区中的Lα2和3Lβ之间，构成NADP(H)结合区。S区和L区是由连续的β链和一个被称为‘cis环’(AA682694)的结构连接在一起，其中cis环包含一个HMG的结合区所必须的cis多肽[3]。3.HMG-CoA还原酶抑制剂———他汀类药物3.1他汀类药物降脂的分子机理[3]HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，因而其抑制剂可降低血浆胆固醇的水平，而目前临床上广泛使用的降胆固醇药—他汀类药物，即是HMG-CoA还原酶的抑制剂。它们能阻断类异戊二烯的形成，即HMG-CoA+2NADPH+2H+→(R)异戊二烯+2NADP++CoASH，进而降低了胆固醇的合成。内源性胆固醇水平的降低促进了与内质网膜结合的SREBP水解，使后者转变成有活性的带有螺旋-环形-螺旋-亮氨酸拉练的蛋白质，后者脱离内质网并移入细胞核，与低密度脂蛋白受体基因(LDLR)的启动子结合，激活LDLR基因的转录，使细胞LDLR水平升高，加强了LDLR与血浆中的低密度脂蛋白(LDL)的结合，从而降低血浆LDL的水平。除此之外，他汀类药物也可促进LDLR的合成，提高循环中高密度脂蛋白(HDL)和降低甘油三酯(TG)的水平。他汀类药物本身以非活性内酯形式存在，在体内被酶水解后才成为有活性的羟酸形式。它们带有疏水基团，后者可能结合在HMG-CoA还原酶活性区中的HMG结合区，他汀类药物中类似于HMG的基团与HMG-CoA还原酶cis环中残基(Ser684，Asp690，Lys691，Lys692)之间形成大量的极性作用，这些众多的氢键和离子对导致他汀类药物中类似于HMG的基团与HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第3页共8页HMG-CoA还原酶之间电荷与结构的互补，使他汀类药物特异、紧密地结合HMG-CoA还原酶，从而在空间上阻碍该酶的底物与之结合。因此，他汀类药物通过与HMG-CoA还原酶竞争性结合，抑制后者的活性。但这一过程并不影响HMG-CoA还原酶与NADPH的结合。现已确定HMG-CoA还原酶的羧基端与他汀类药物结合，从而在调节血浆胆固醇水平中起重要功能。3.2他汀类药物的种类常用的他汀类药物有霉菌合成的，也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和西立他汀等，后者包括氟伐他汀和阿托伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有与HMG-CoA结构相似的基团外，还具有在结构上相似的内环，因此两者被归为一类，称I型他汀类药物。、西立他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀具有较I型更复杂的结构，被称为II型他汀类药物[3]。其药代动力学性质如表1所示。表1常用他汀类药物的药代动力学性质药物口服吸收率（%）生物利用度（%）血浆蛋白结合率（%）半衰期（h）尿排泄率（%）达峰时间（h）普伐他汀[4]3410-2640-551.843-481氟伐他汀[4]902598——50.6洛伐他汀[4]305951.1-1.7132.4辛伐他汀[4]855951.9131.2阿托伐他汀[4]——40.7——12-57.62.32.4西立伐他汀[4]——60992-3302.5-3罗伐他汀[5]——20——20.8103匹伐他汀钙[6]——80964————3.3他汀类药物的构效关系[1]通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和他汀类药物结合的复合物的研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。他汀类药物的结构可分为3个部分:A部分，一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二者之间的连接部分。见图1。HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第4页共8页RCOOHABCOHOH图1他汀类药物的基本结构A部分:①β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β，δ-二羟基戊酸形式而产生活性，但活性相对较低。β-甲基β，δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β，δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。②β，δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。B部分:①B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。②在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中4氟苯基取代的化合物活性最佳。Ⅰ型的异戊酯基作用类似于Ⅱ型的4氟苯基。③在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如:磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR的抑制作用。C部分:①连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。②C部分为乙烯基时，A和B部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降。4.他汀类调脂药的药理作用HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第5页共8页4.1抑制HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的关键酶，他汀类药物通过对它的抑制作用从而使肝脏合成胆固醇受到抑制。洛伐他汀和新伐他汀口服需在体内激活才有生物活性[6]。阿托伐他汀和吸立伐他汀口服吸收后即具有生物活性[7]。4.2增加低密度脂蛋白受体密度他汀类药物可直接使肝脏LDL受体密度增加，也可通过降低血清总胆固醇浓度反馈性的使LDL受体密度增加，LDL颗粒是富含胆固醇的脂蛋白，与肝脏LDL受体结合后，有助于LDL的分解和胆固醇的降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇清除增加[7]。4.3抑制极低密度蛋白胆固醇（VLDL-C）合成VLDL是富含三酰甘油的脂蛋白，胆固醇是合成VLDL必须的。他汀类降血脂药物通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL的合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油所必须的。VLDL-C又是LDL-C的前体，故本类药物可使三酰甘油、VLDL-C和LDL-C均降低[7]。4.4抗动脉粥样硬化作用该类药物可以减少脂质浸润和泡沫形成，减少动脉粥样硬化斑块的体积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，还可抑制血小板黏附、聚集、调解血液中的凝血-抗凝系统等[7]。4.5抑制平滑肌细胞迁移和增生作用当动脉硬化斑块发生溃疡后，正常的修复过程是需要平滑肌细胞增生的，但过度增生就会造成不利影响。洛伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀均有较强的抑制血管平缓肌细胞增生的作用。这种作用可以延迟或抑制早期的动脉粥样硬化的进展[8]。4.6抗脂质氧化作用他汀类药物通过清除氧自由基或类金属螯和物，降低血浆和斑块内LDL的氧化易感性，HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第6页共8页该作用不受血浆LDL浓度的影响。另外，这类药物还可直接抑制脂质颗粒氧化[8]。4.7抗炎作用他汀类药物可抑制巨噬细胞趋化因子表达和分泌，阻止单核细胞及其它炎性细胞浸润，显著减少动脉硬化内膜、中层的巨噬细胞和新生血管数量[8]。4.8免疫抑制作用他汀类药物可调节免疫反应，抑制抗体依赖细胞和自然杀伤细胞的细胞毒作用，减轻免疫损伤，可有效地减少器官移植后的排异反应[8]。4.9调节内皮及血管舒缩功能他汀类药物可抑制多糖诱导下的巨噬细胞一氧化氮和内源性一氧化氮合酶，并且药物的抑制的作用不受甲羟戊酸代谢最终产物胆固醇和辅酶Q的影响。他汀类药物还能改善活性物质介导下的冠脉血管舒张功能和血管内皮功能的恢复[8]。4.10抑制血小板聚集和血栓形成他汀类药物抑制可巨噬细胞表达组织因子，降低血浆纤维蛋白原、血栓烷A和血栓烷B水平，抑制血小板聚集，从而抑制血栓形成[8]。5.他汀类药物的不良反应[9、10]临床应用较多的他汀类药物有洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)、辛伐他丁(simvastatin)和氟伐他丁(fluvastatin)4种。其不良反应发生率较低，程度较轻，一般表现有皮疹、恶心、胃肠胀气、腹痛、头痛、便秘、转氨酶暂时升高等。随着应用的深入，新的较严重的不良反应时有报道，现综合介绍如下。5.1洛伐他丁联合治疗增加肌病风险最初的资料表明，洛伐他丁引发一过性磷酸肌酸激酶升高较为常见，但引发肌病则属罕见。单独应用本品20mg/d未见异常；当服用40mg/d1或2次时，肌病发生率约0.1%；然而，HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状第7页共8页当洛伐他丁与其它降脂药联合治疗时则增加肌病发生的风险。例如，应用洛伐他丁20