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IA方案治疗初发急性髓细胞白血病疗效及安全性研究（SZIA-09方案）1.研究背景和目的研究背景：自1976年建立白血病的FAB分型以来，随着细胞遗传学、免疫分型、分子遗传学以及最近开展的基因表达谱分析等领域的进展，使我们对急性髓细胞白血病（AML）的本质认识越来越深刻。同时在临床治疗方面也取得了相当的成功。蒽环类药物联合阿糖胞苷（Ara-C）是成人AML诱导治疗的经典方案，在60岁的青壮年患者，该方案可取得65％左右的完全缓解率（CR）。如何进一步提高AML诱导缓解率？成为AML诱导治疗的研究热点，目前国内外所采用的方案有1，改进诱导化疗方案；2，采用新的化疗药物，如改变化疗药物结构；3，加大化疗剂量；4，加用靶向药物如抗CD33单抗等。去甲氧柔红霉素（IDA）是由柔红霉素（DNR）衍生而来的一种新的蒽环类药物，在柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，这一变化使IDA的亲脂性增强，较其它蒽环类药物更易被细胞摄取，在细胞内滞留时间延长，半衰期也较DNR延长，因此IDA较DNR具有更强的抗肿瘤作用。国内外对该药进行了大量试验和疗效评估。国外一系列研究表明，IA方案(IDA12mg/m2/d，d1～3，Ara-Cl00mg/m2/d，d1-d7)能够更有效的提高诱导缓解率、延长完全缓解时间及生存时间。英国AML协作组总结了5项临床试验，比较了IDA与DNR以及其他蒽环类药物治疗初治AML的疗效，IDA组的完全缓解率明显高于DNR组(分别为62％和53％，P0．01)，应用IDA和DNR组的5年生存率分别为13％和9％(P0．05)。Estey等比较IA(IDA+阿糖胞苷)、FA(氟达拉滨+阿糖胞苷)及TA(拓扑替康+阿糖胞苷)三种方案治疗初治AML、RAEB-t和RAEB的疗效。结果IA、FA和TA的完全缓解率分别为77％、59％和55％；在缓解患者中，三者的中位无事件生存(EFS)期分别为63，4O和36周，证明IDA组疗效优于其他两组。国内也有不少单位尝试应用IA方案诱导治疗AML，IDA剂量大多数为6～10mg/m2/d×3d。有报道IDA6mg/m2/d组由于剂量偏小未显示出比DNR的优越性，另外国内也有2家单位报道采用足量(IDA12mg/m2/d，d1～3，Ara-Cl00mg/m2/d，d1-d7)诱导治疗初治AML，完全缓解率分别为90.0%(共10例)和75%(28例),感染发生率相对比较高。由于中国的国情，经济条件落后于西方国家，另外普遍认为亚洲人群的个体耐受性的较差，采用的剂量较国外相对较少而且剂量使用不统一，因此有必要摸索适合国内的IDA用量，评估IA方案对初治AML患者的诱导缓解率以及长期生存情况。对于低中危AML，以往研究证明在CR后给予中高剂量Ara-C为主的强化巩固治疗可明显提高长期生存率，氟达拉宾联合中剂量阿糖胞苷（FLAG）方案被用于难治复发AML有较高的再诱导缓解率（华东地区为65%），为进一步的移植治疗提供了契机。但尚无报道FA方案用于巩固治疗，本单位在过去2年中采用FA方案多疗程巩固治疗AML患者26例，获得了较好结果，2年无复发生存率在40%左右。因此本研究采用IA方案诱导治疗初诊AML，缓解后采用中高剂量FA方案巩固，预期对低中危AML可延长无病生存时间。研究目的：本课题拟进行一项前瞻性对照研究，以IDA+Ara-c方案代替传统的DA方案进行初治AML的诱导治疗，同时选择三种IDA剂量进行临床对照研究，观察化疗后的缓解率、长期生存率以及副作用，并确定合适的IDA剂量。同时观察多疗程氟达拉宾联合中剂量阿糖胞苷用于低中危AML的巩固治疗的长期生存率。2.试验病例选择及入组数初治除M3以外的AML病例200例，随机分成2组，随机采用两组剂量IA方案（IDA8mg/m2/d，IDA10mg/m2/d)，进行诱导化疗。有条件单位选择性入组IDA12mg/m2/d。3.病例入组时间入组时间：2009.5-2011.5随访时间：2014.54．预处理对于初诊时高白细胞患者，WBC﹥50×109/L者化疗前行预处理，白细胞清除和羟基脲口服，并水化、碱化，WBC﹤50×109/L开始正规诱导治疗。5．化疗相关检查1）急性白血病的诊断流程病史反复出现的感染、出血/瘀斑；化疗或放射线接触史；患者有无MDS病史，有无MDS/AML的家族史体检皮肤粘膜苍白、感染表现、瘀点、瘀斑；淋巴结、齿龈、脾脏肿大；胸骨压痛外周血计数及涂片外周血计数及涂片骨髓形态检查+POX染色骨髓活检白血病免疫分型T系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、cCD3B系：CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a髓系：CD13、CD14、CD15、CD33、MPONK：CD16/56、CD56干祖细胞：CD34、HLA-DR、CD117骨髓染色体分析R或G显带多重PCR以及定量PCR先行多重PCR筛选阳性融合基因，再行特异融合基因的定量检测FISH检测染色体结构没有异常、染色体分析无分裂相、分裂相不足20个的患者(RT-PCR融合基因阳性的患者)，应进行FISH的分析证实融合基因存在。基因检测NPM1，c-KIT，FLT3突变,WT1检测2）．化疗前常规做生化全套，心电图，心脏超声检查了解心脏EF值，化疗过程中每周一次查生化全套了解肝肾功能，每次化疗前查心电图ECG，每二疗程复查心脏超声波了解心脏EF值。3）.MRD检测:染色体有特异易位行定量PCR或FISH检测残留病灶。染色体有数目异常采用FISH检测残留病灶，染色体无特异易位和数目异常定量PCR检测WT1或采用流式细胞仪检测MRD。6．诱导化疗方案A．IA方案(IDA8mg/m2/d，d1～3，Ara-Cl00mg/m2/d，d1-d7)B．IA方案(IDA10mg/m2/d，d1～3，Ara-Cl00mg/m2/d，d1-d7)C．有条件单位选择性入组(IDA12mg/m2/d，d1～3，Ara-Cl00mg/m2/d，d1-d7)在诱导治疗中于骨髓抑制期（停化疗后第7天）、血象恢复期（停化疗第21天左右）复查骨髓以调整治疗诱导治疗后的骨髓监测及对策：化疗后7天化疗后21天左右7．支持治疗成分输血，粒细胞刺激因子，粒缺期真菌预防。有条件的患者在去甲氧柔红霉素之前可用右丙亚胺保护心脏，减轻蒽环类药物的心脏毒性。（1）骨髓抑制期存在明显的残留白血病细胞（﹥10%），进行双诱导（2）残留白血病细胞﹤10%，但无增生低下可再给以第二疗程IA（3）增生低下，残留白血病细胞﹤10%等待恢复A：第二疗程IAB：中剂量Ara-C为基础的联合方案（FLAG）C：小剂量化疗D：等待观察（1）存在明显的残留白血病细胞（﹥10%）按诱导失败对待（2）残留白血病细胞﹤10%，但无增生低下预激化疗（3）增生低下，残留白血病细胞﹤10%等待恢复8．试验设计初治成人AML诱导IA8mg/m2/d10mg/m2/d12mg/m2/dPRCRNR寻找供体IA第二疗程CRAAGFLAG（＞60y）（≤60y）NR/PRCR退出实验NR/PR退出实验无供体同胞、无关或半相合无供体非移植组异基因移植组自体移植组低、中危组中、高危组低、中危组FA×4次FA×1次FA×4次停药观察或继续FA×2次异基因移植自体移植观察5年DFS,RFS,OS,如果FA巩固治疗过程中病情进展，退出试验选择其他药物治疗成人AML的诊断步骤接诊病例血细胞计数、白细胞分类(疑诊AML)骨髓穿刺留存标本(骨髓或周血单个核细胞，备用)MICM细胞形态学免疫分型(流式细胞仪)细胞遗传学分子生物学(尽量行病理学检查)确诊(多重融合基因筛查)(包括NPM1，c-KIT，FLT3突变,WT1)阳性阴性染色体异常者(特异异常，有基因异常)荧光原位杂交(FISH)（可选项）实时定量PCR(RQ-PCR)**9试验终点：5年（2014年）或至病人死亡随访时间：至少2年随访项目：1.CR率2DFS3.RFS4.OS10巩固治疗根据染色体预后不同分组分层：染色体差【包括-5/5q-或-7/7q-；t(8;21)伴9q-或复杂核型；inv(3q)；11q23异常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p异常；复杂染色体核型（≥3条畸变）】：异基因移植或临床试验染色体中等【包括正常核型；+8；-Y；+6；del(12p)；其他克隆性异常（3条染色体畸变）】：异基因移植,多疗程中、大剂量剂量Ara-C染色体好【包括t(8;21)不伴9q-或复杂核型；inv(16)或t(16;16)，单一或合并有其它异常】：多疗程中、大剂量剂量Ara-C或自体移植或标准联合化疗复查：包括形态，残余病灶（流式细胞检测），染色体，特定融合基因定量PCR，每3个月复查一次。有条件单位加入分子突变的检测，根据细胞遗传学和分子突变AML的危险度分层-，根据危险度分层治疗，方法同染色体预后不同分组治疗危险分层遗传学分子突变低危Inv(16),t(8;21)不伴9q-或复杂核型,t(16;16)正常核型伴单独NPM1突变中危正常,+8，-Y,t(9;11)，其他核型不在好和差组（3异常）C-KIT在t(8;21)或inv(16)高危-5/5q-或-7/7q-；t(8;21)伴9q-或复杂核型；inv(3q)；11q23异常；20q；21q；9q-；t(6;9)；t(9;22)；17p异常；复杂染色体核型（≥3种结构+数目）正常核型伴单独FLT3突变11巩固方案FA方案:福达华30mg/m2/divgtt(d1-3)，阿糖胞苷2.0g/m2/divgtt(d1-3)（福达华后4小时），连用4～6个疗程。对于MRD水平高（流式法MRD高于5×10-3，或者融合基因定量检测在102以上者FA方案延长到5天）。FA方案:福达华30mg/m2/divgtt(d1-5)，阿糖胞苷2.0g/m2/divgtt(d1-5)。12中枢预防CR后检查CSF并鞘内注射Ara-C40mg，DXM5mg与MTX15mg，DXM5mg交替，如CSF正常，每月巩固一次，共4次；如对CSF蛋白高者或CSF找到幼稚细胞者，CSF鞘内注射Ara-C40mg，MTX15mg，DXM5mg三联鞘内注射，每周两次，直至正常，再每月巩固一次，共4次。CSF检查：常规、生化、找幼稚细胞，对CSF蛋白高者加做相对应的融合基因或流式检测微小病灶。入选标准与排除标准入选标准是否1、获得患者或家属签署的知情同意书。□□2、初治AML患者□□3、年龄14-59岁。□□4、肝、肾功能正常：血胆红素≤35μmol/L，AST/ALT在正常值上限2倍以下，血肌肝≤150μmol/L。□□5、心功能正常。□□6、体力评分0~2级（WHO标准）。□□体力状况评分（WHO标准）。O级：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。Ⅰ级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。Ⅱ级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于1半时间可以起床活动。Ⅲ级：生活仅能部分自理，日间一半时间卧床休息或坐轮椅。Ⅳ级：卧床不起。排除标准是否1、复治患者。□□2、化疗中合并使用本方案外的其它抗瘤药物。□□3、肝肾功能明显异常，超出入组标准。□□4、严重心脏病，包括心肌梗塞、心功能不全。□□5、同时患有其它脏器恶性肿瘤。□□6、结核病患者。□□7、继发性白血病。□□8、同时患有其它血液系统疾病。□□9、怀孕或哺乳期妇女。□□10、不能理解或遵从研究方案。□□11、既往对同类药物不耐受或过敏史。□□12、13岁以下或60岁以上患者（含13岁与60岁）附：WHO急性和亚急性毒副反应分度标准器官和系统分度0度1度2度3度4度血液系统血红蛋白（克）≥11.09.5~±10.98.0~9.46.5~7.9＜6.5白细胞（千）≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.9＜1.0粒细胞（千）≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9＜0.5血小板（万）≥10