I期临床人体耐受性试验的设计与统计

新药I期临床人体耐受性试验郑青山孙瑞元241001安徽省药物临床评价中心0553-5738350Email:[e-mail]需做耐受性试验的药物类别•化学药注册分类1和2的新药•中药、天然药注册分类1-7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味试验程序•研究方案设计，记录表编制，SOP制定•伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书•研究人员培训，I期病房的准备•体检初选自愿受试者，合格者入选•合格入选的受试者签署知情同意书•单次耐受性试验•累积性耐受性试验•数据录入与统计分析•总结报告研究背景和目的•研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号•研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行PD-PK研究重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性纳入标准•健康志愿者（必要时为轻型患者）•年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）•体重在标准体重的±10%范围•心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围•知情同意，志愿受试标准体重查对表身高cm标准体重kg体重范围(10%)16056.050.4-61.616257.551.7–63.116458.852.9–64.716660.254.2–66.216861.655.4–67.817063.056.7–69.317266.458.0–70.817465.859.2–72.417667.260.5–73.917868.661.7–75.518070.063.0–77.0标准体重kg=0.7(身高cm-80)也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2，在20-27间排除标准•妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）•有重要的原发性疾病•精神或躯体上的残疾患者•怀疑或确有酒精、药物滥用病史•具有较低入组可能性情况（如体弱等）•过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)•患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验受试者退出标准•受试者依从性差，不能按时按量用药•使用其他影响耐受性判断的药物或食物•受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者•失访剔除标准•不符合纳入标准者•符合排除标准者•未药用者•无任何记录者单次给药耐受性试验设计•总数20-40人，每人每天只用1个剂量•确定起始剂量和最大剂量•在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组•试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人•第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验•有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计•有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量•有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量•同类药临床有效量的1/10•无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量•Blachwell法：敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60•改良Blachwell法(考虑安全性)：两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量•Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100•改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30单次给药最大剂量的估计•同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量•动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10•动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2•最大剂量范围内应包括预期的有效剂量•注意可操作性单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……以后均按+1/3递增I期临床研究的递增方案----------------------------------------------------试验次数123456789101112费氏递增123.356.791216212838501/1递增12481632641281/2递增11.52.23.457.61117263858871/3递增11.31.82.43.245.67.510131824----------------------------------------------------(2)定比递增法+1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用举例：某药口服临床前药效及毒性结果小鼠急性LD50＝3000mg/kg,LD10＝1900mg/kg最小有效量MED＝200mg/kg大鼠急性LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100mg/kg长毒的最低有毒量＝360mg/kg家犬长毒试验中的最低有毒量＝180mg/kg长毒的最大耐受量＝60mg/kg同类药物，人体治疗量＝10mg/kg＝600mg续前例：起始剂量估算（mg/kg）mg/kgBlachwellDolleryFibonacciLD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600200/1001900/100＝5.0＝2.0＝19大鼠1000/600360/60100/100＝1.7＝6.0=1.0家犬180/60180/40＝3.0＝4.5人体10/10＝1.0取最小值1.71.0-2.04.5-19起始量以Blachwell法定为1.7mg/kg(96-102mg/人)续举例：最大剂量估算(mg/kg)mg/kg最低中毒量最大耐受量临床有效量1/101/5-1/2家犬MTD180/10＝1860/5＝12人体MED10取最大值181210最大剂量定为18mg/kg(1000mg/人)比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即可续前例：试验安排（爬坡试验）起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次100mg1002003305006709001200递增返回法2人2人2人2人2人2人/第一轮(轻1人)第二轮//4人4人4人1人(轻1人重1人)递增返回法第一轮900mg有一人重度反应,故不做1200mg用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用330,500,670mg组,各加做4人.本次试验共25人.多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4组试验本例单次用药各组递增剂量示意图01002003004005006007008009001000110012001234567组别剂量(mg/kg)本例单次用药各组递增比例示意图0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1234567剂量组别递增比例多次给药试验设计•预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半•按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行•如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验•如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验•每天单次，体积过大可多次用药•用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)组别第1组第2组(备选)第2组(备选)剂量/日500mg670mg330mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数6-8人6-8人6-8人用药次数每日1次每日1次每日1次用药时间7天7天7天备注第1组无不良反应时选用第1组有不良反应时选用观察指标•人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业•重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。•实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验•其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰）•依从性：按时按量用药，未服其他药物或食物•不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者•观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失耐受反应观察表不适主诉□无□有用药局部反应□无□有皮疹□无□有瘙痒□无□有巩膜黄染□无□有皮下出血□无□有鼻衄□无□有鼻塞□无□有牙龈出血□无□有头晕□无□有心悸□无□有胸闷□无□有失眠□无□有…….（如填写“有”，则需再记录至不良事件表）不良事件记录•开始日期|||||年|||月|||日•结束日期|||||年|||月|||日•严重程度：□轻度，□中度，□重度•药物关系：□肯定有关，□可能有关，□无法判定，□可能有关，□肯定无关•多次用药处理：□继续用药，□停用药物•结果：□恢复，□未恢复，□留后遗症，□死亡，□不知道•备注：质量控制（各种SOP）•I期病房内抢救设备齐全，无故障•抢救药品齐全•人员资格：医师、护师、检验师、药师培训•标准餐，饮水•血压测定：卧位•活动限定：轻微运动，不出汗为宜•实验室：质控•药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理•数据记录与管理：不宜作回忆性记录统计学家的任务与分析方法•体重入组的随机号•统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析•描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数•推断性统计分析：仅供临床专家考虑•设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PK•统计表达（图、表），统计软件•完成统计后提交统计报告书不良反应逐一分析详表名称剂量严重程度处理出现时间消失时间最后结果与药物相关备注头晕670mg轻未处理03-5-603-5-6恢复可能有关血压下降670mg轻未处理03-5-6未恢复可能无关正常波动范围………………………试验总结•Ⅰ期临床试验的安全剂量•推荐Ⅱ期临床研究的剂量和理由•未发生不良反应的剂量•发生不良反应的剂量•发生中度不良反应的剂量•不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析讨论•注意设计合理性、可操作性•不宜从假想的II期试验反推I期用药量•安慰剂设置价值有限•仅是耐受性探索，II期单次用药量的参考•中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现•1/3至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心•安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查结束谢谢！Email:[e-mail]