IgG4相关硬化性疾病

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IgG4相关硬化性疾病全网发布:2012-02-2023:15发表者:胡晓舟(访问人次:786)IgG4相关硬化性疾病(IgG4-relatedscterosingdisease,IgG4-RSD),又称IgG4相关自身免疫性疾病(IgG4-relatedautoimmunedisease)或高IgG4疾病(hyper-IgG4disease),是一种新近认识的与IgG4相关,累及多个器官或组织(胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等),慢性、进行性自身免疫性疾病。该病临床谱广泛,包括Mikulicz's病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病,病理上可引起伴闭塞性小静脉炎的组织纤维化。由于其独特的临床及病理学表现,IgG4相关硬化性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视。【概述】1995年日本学者Yoshida报道了一种以血清IgG4水平升高和IgG4+淋巴-浆细胞的组织浸润为特征的纤维炎症性疾病,首先提出自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)概念。2003年Kamisawa等证明IgG4+浆细胞的浸润不仅见于胰腺和胆管,也见于其它受累器官,认为AIP是一种系统性疾病,称之为IgG4相关硬化性疾病,或IgG4相关的自身免疫病,主要表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎(包括Mikulicz's病和Kuttner's瘤)、腹膜后纤维化,伴淋巴结病,有些表现为炎性假瘤,病理为IgG4+浆细胞浸润、组织纤维化和硬化性改变,伴闭塞性静脉炎。2007年Bjornsso等建议使用IgG4相关性胆管炎(immunoglobulinG4associatedcholangitis,IAC)这一名称。近年来有很多学者倾向于将此类疾病称之为IgG4+的多器官淋巴增殖综合征(IgG4+-MOLPS)。目前IgG4-RSD以日本、韩国和意大利报道较多,由于对IgG4-RSD的认知,且缺乏大样本人群的流行病学调查,2002年Nishimori等对AIP在日本发病率约0.82/10万。【IgG4的特点及发病机制】人类IgG有四个亚型:IgG1~IgG4。IgG4是IgG的一个亚类,健康人血清中IgG4仅占IgG的3~6%。IgG4的产生需要Th2的辅助,与IgE类似,因此诱导IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG4。在体内IgG4非常活跃,处于动态的“Fab—臂交换”过程中,这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点,常表现为单价抗体,不易形成大的免疫复合物。此外IgG4与补体C1q和Fcγ受体的亲和力较低。这些特点使IgG4被认为是一种非致病性的抗体。但Zen等报道的IgG4+相关硬化性胰腺炎和胆管炎患者,受累器官组织中Th2细胞因子(IL-4,IL-5,IL-13)和调节细胞因子(IL-10、TGF-β)表达上调。调节性T细胞阻止Th2免疫反应,它产生的IL-10可指导B细胞产生的抗体从IgE向IgG4转换,导致组织大量IgG4+浆细胞浸润,而TGF-β促进组织纤维生成。以Th2和调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关,提示该疾病的发病机制可能是过敏反应,IgG4在其中是抑制性抗体。【临床表现】IgG4-RSD主要见于老年人,发病年龄绝大多数在45岁以上,男女比例约为3:l。IgG4-RSD早期无特异性症状,患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。IgG4-RSD有其共同的临床特征,包括:①一个或多个器官或组织肿胀增大,似肿瘤性;②IgG4+淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化;③血清IgG4细胞水平显著增高>1350mg/L,IgG4+淋巴细胞在组织中浸润(IgG4+淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上);④对糖皮质激素治疗反应良好。但由于累及器官或组织不同,又有各自特殊的表现。胰腺是IgG4-RSD最常受累的器官(自身免疫性胰腺炎,AIP),可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹痛、糖尿病,有时常出现无痛性、波动性黄疸。唾液腺和泪腺受累可出现无痛性唾液腺及泪腺肿胀、双眼干燥(即Mikulicz's病,MD)。腹膜后间隙受累则表现为腹膜后纤维化(RPF),患者可出现腰背痛,因输尿管受压可能出现肾功能不全的表现。此外,IgG4-RSD还可累及肾脏(间质性肾炎)、肺部(间质性肺炎)、淋巴结(肝门、肺门淋巴结肿大)、甲状腺(Riedel’s甲状腺炎)、垂体(垂体炎)、胆管(硬化性胆管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛网膜(硬脑膜炎)、胃(胃溃疡)等,同时在眼眶、肺、室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。【辅助检查】多数患者出现高γ球蛋白血症,血清IgG、IgG4升高,IgG4/IgG比值升高。IgG4>1350mg/L对诊断AIP敏感性和特异性均较高。部分患者可出现自身抗体,包括ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗ds-DNA抗体,但其他疾病标志性抗体极少见,如干燥综合征(SS)的抗SSA/SSB抗体、原发性硬化性胆管炎(PBC)的抗线粒体抗体(AMA)、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红素、肝酶、碱性磷酸酶升高。【病理】组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点,也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤,少见淋巴滤泡形成,淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎,大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示,浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞,其中IgG4+浆细胞>30个/HP。【诊断】目前尚缺乏IgG4-RSD的诊断标准,主要通过血清学检查、影像学改变和病理学特点来综合考虑。目前对于AIP的诊断标准有多种:1、2006年日本胰腺协会(JPS)修改的AIP诊断标准如下:①影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄,管壁不规则,胰腺弥漫或局灶性增大。②血清γ球蛋白、IgG或IgG4异常升高,或自身抗体阳性。③组织学显示受累器官有淋巴浆细胞浸润和纤维化。满足上述3项或同时满足①+②或①+③,除外胰腺或胆管恶性肿瘤可诊断为AIP。2、同年韩国也出台了Kim标准,除上述标准之外,还包括了对激素治疗反应和胰腺外的器官损害。3、2008年日本和韩国联合推出亚洲标准,仍主要包括了影像学、血清学、病理学三方面,将激素实验性治疗作为可选择性标准,剔除了特异性较低的清γ球蛋白,不包括胰腺外器官受累。4、2006年美国Chari等提出的HISORt(组织学、影像学、血清学、其他脏器受累情况和对激素治疗的反应)诊断标准更为实用:①可确诊的组织学特征;②CT、MRCP、ERCP有特征性改变及血清IgG4水平升高;③糖皮质激素治疗有效。>1条标准者即可确诊。【鉴别诊断】1、胰腺癌中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的AIP需与胰腺癌相鉴别。血清IgG4水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法,但少数胰腺癌IgG4>1350mg/L;AIP胰腺标本的IgG4免疫染色显示IgG4+细胞>30个/HP,胰腺癌患者也可由IgG4+细胞浸润,但一般<10个/HP。也可使用血清CA199水平协助鉴别,因为AIP患者血清CA199水平很少超过100IU/ml,而胰腺癌患者则可明显升高。2、原发性硬化性胆管炎(PBC)好发年龄25~45岁,与炎性肠病、胆管癌有关,胆管呈串珠样改变,组织学为闭塞性胆管炎,胆管上皮糜烂,可伴肝硬化,病情进行性进展,激素治疗无效。IgG4相关性胆管炎多为胆管下段狭窄,组织学可见淋巴-浆细胞浸润,胆管上皮完整,70%的患者血清IgG4升高。3、干燥综合征受累器官与IgG4-RSD相似,但以中老年女性多见,可有抗SSA/SSB抗体,血清IgG4不升高,受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化少见IgG4+浆细胞(3个/HP)。【治疗与预后】本病的治疗首选激素。伴或不伴AIP的IgG4-RSD显示对激素治疗的反应良好。目前对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大部分研究参照AIP的治疗方案,即开始使用泼尼松30~40mg/d(0.6mg/kg),维持1~2月后,每2~4周减量5mg,逐渐减量至维持剂量(5~10mg/d),总疗程一般为半年。停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常外,还应包括血清IgG4滴度恢复正常。AIP患者激素治疗总体有效率60~70%,复发率20%左右,但大部分复发患者再次应用激素仍有效,约6%的患者需要小剂量(5~10mg/d)维持治疗,也有小部分患者未经治疗却能自行缓解。大部分IAC患者对激素治疗反应良好,在黄疸消退和肝功能改善的同时,可见胆道狭窄消失或减轻,长期观察无疾病复发。对于这些患者,3个月疗程的激素治疗即足够。也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在,或激素虽有效,但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此,在激素治疗过程中及撤退后,须监测血清IgG4水平、生化学、影像学及临床表现变化情况,仔细观察激素治疗效果及疾病的复发。对激素治疗无效者,可考虑加用免疫调节药物。对复发者,可再次使用激素治疗,部分患者仍有效,但因长期使用激素的明显副作用,尤其是老年患者,故可加用硫唑嘌呤(2~2.5mg/kg),以减小激素剂量,或改用硫唑嘌呤以预防复发。此外,霉酚酸酯(0.75g,2次/d)和环磷酰胺亦有效。对激素、6-巯基嘌呤抵抗的患者使用利妥昔单抗有效。对免疫抑制治疗应答不理想的患者,可考虑内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆管支架以解除胆管梗阻。对本病预后所知尚少,有人总结MOLPS的预后发现,部分患者可自行缓解,17%的患者病情复发,lgG4水平升高是复发的敏感指标。发表于:2012-01-2021:51

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