I相II相代谢-课件

药物代谢动力学Pharmacokinetics顾景凯药物代谢研究中心基本概念药效动力学（pharmacodynamics,PD）药理学（pharmacology）药物动力学（pharmacokinetics,PK）机体维持自身平衡homeostasisADME过程吸收Absorption↓分布→药效Distribution↓↑代谢Metabolism↓排泄ExcretionADME—药物的体内过程药代动力学(Pharmacokinetics)原形药代谢物分布Distribution吸收Absorption代谢Metabolism代谢物排泄Excretion一.药物代谢与药物动力学药物代谢（DrugMetabolism），即药物的生物转化，是指药物在生物体内发生的有机化学反应，生物转化的产物称为代谢物。药物动力学（Pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药物在机体中吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的时间过程，它揭示了机体对药物的处置规律及这些处置对药物疗效和毒性的影响。一.药物代谢与药物动力学一.药物代谢与药物动力学作者：曾苏主编出版社：浙江大学出版社参考资料第1章导言第2章药物的一相代谢及其分子酶学第3章药物的二相代谢及其分子酶学第4章小肠药物代谢第5章药物代谢酶的诱导与抑制第6章药物代谢酶的调节第7章影响药物代谢的因素第8章转运蛋白与药物的第三相代谢第9章药物代谢酶类多态性及其基因组学第10章代谢性药物相互作用第11章手性药物代谢第12章中药代谢第13章药物代谢的药理与毒理第14章药物代谢实验和技术作者：王广基主编出版社：化学工业出版社内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)Absorption:themovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream.Distribution:theprocessbywhichadrugreachestheorgansandtissuesofthebody.Metabolism:thebiotransformationofthedruginthebody.Excretion:theremovementofadruganditsmetabolitesfromthebody.--Pharmacokinetics排泄(E)代谢(M)分布(D)吸收(A)药物代谢动力学第一节药物代谢动力学tC内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)药物的体内转运--Drug’sADME吸收(A)分布(D)代谢(M)排泄(E)第二节药物的体内转运副作用药物蓄积有效性毒性A-药物的吸收--Absorption口腔胃肠直肠血液循环肝脏首过消除消化道药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。A-药物的吸收--Absorption第二节药物的体内转运影响药物吸收的因素：药物制剂因素主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。A-药物的吸收--影响因素第二节药物的体内转运A-药物的吸收--吸收部位药物在胃肠道中吸收小肠大肠十二指肠空肠回肠糖、氨基酸和脂肪及大部分药物胆盐和维生素B12水份和盐类药物的主要吸收部位第二节药物的体内转运其他药物吸收部位及相关剂型：1.口腔(Buccal)粘膜—贴膜剂、贴片剂2.直肠(Rectal)粘膜—栓剂3.透皮肤(Transdermal)—软膏、贴皮剂4.肺部—气雾剂5.眼部—滴眼液6.鼻腔粘膜—喷雾剂、滴鼻剂7.肌肉(Intramuscular)—注射剂8.皮下部位(Subcutaneous)—注射剂A-药物的吸收--吸收部位第二节药物的体内转运下列给药途径中，一般说来，吸收最快的是()，吸收最慢的是()：A.吸入给药B.肌肉注射C.皮下注射D.口服给药E.皮肤给药F.直肠给药想一想第二节药物的体内转运AE静脉注射腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服皮肤D-药物的分布--Distribution药物血液循环脂肪,骨骼,毛发等血流量少的组织分布再分布D-药物的分布--Distribution第二节药物的体内转运硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。分布1、分布（distribution）2、影响药物分布的因素（4）与血浆蛋白的结合率①暂时失活②分子变大③可逆性（5）体内屏障血脑屏障胎盘屏障（2）与组织的亲和力（1）体液的pH值及药物的理化性质（3）局部器官的血流量D-药物的分布第二节药物的体内转运药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合。只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄，因此结合型药物起着类似的药库作用。药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。游离态结合态血浆蛋白（生物大分子）药物分子（易透过血管）（不能透过血管）D-药物的分布--Distribution“储药库”第二节药物的体内转运药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合，称之为结合型药物，而未结合的药物称之为游离药物。通常结合型与游离型处于动态平衡状态。药物与血浆蛋白结合符合质量作用定律，即：在实际工作中通常用血浆蛋白结合率来反映药物与血浆蛋白亲和力的大小，即：D-药物的分布--血浆蛋白结合率D:为游离药物浓度P:血浆蛋白浓度PD:结合型药物浓度k1和k2:表示结合常数和解离常数K:平衡时的亲和力常数第二节药物的体内转运脑屏障的生理基础：-神经胶质细胞--脂质屏障-无膜孔的毛细血管壁脑屏障的种类：-血液-脑组织屏障-血液-脑脊液屏障-脑脊液-脑组织屏障功能：保护中枢神经系统的化学环境稳定脂溶性药物√水溶性及亲水性药物×D-药物的分布--血脑屏障(BBB)第二节药物的体内转运D-药物的分布--胎盘屏障(PB)--胎盘屏障(placentabarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。--由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些。第二节药物的体内转运药物与血浆蛋白结合：A.是疏松和可逆的B.蛋白结合率高的药物在体内消除较快C.有饱和和置换现象D.结合后不能通过毛细血管壁E.结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性想一想第二节药物的体内转运M-药物的代谢--Metabolism药物进入机体后主要以两种方式消除：药物不经任何代谢而直接以原形随粪便和尿液排出体外；部分药物在体内经代谢后，再以原形和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物代谢反应的两个阶段：Ⅰ相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化，还原，水解生成极性基团。Ⅱ相反应——结合反应，化合物的极性基团或由一相反应生成极性基团与内源物质结合。M-药物的代谢--Metabolism第二节药物的体内转运代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄M-药物的代谢--Metabolism第二节药物的体内转运E-药物的排泄--ExcretionE-药物的排泄--Excretion主动分泌(ActiveSecretion)被动重吸收(Passivereabsorption)滤过(Filtration)一、肾排泄（renalexcretion）1．肾小球滤过2．肾小管的主动分泌3．肾小管的重吸收二、胆汁排泄（biliaryexcretion）三、粪排泄(fecalexcretion)四、其它途径乳汁、唾液和泪液、皮肤和毛发第二节药物的体内转运-肾小球滤过-肾小管分沘-肾小管主动再吸收-肾小管被动再吸收-尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液E-药物的排泄--肾排泄（renalexcretion）肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率FecesexcretionLiverGutPortalveinBileductE-药物的排泄--胆汁排泄(biliaryexcretion)肝肠循环(hepato-enteralcirculation)第二节药物的体内转运弱酸性药物阿司匹林过量中毒，为了加速其排泄，应采取的措施是：A.碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收B.碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收C.碱化尿液，使解离度增加，减少肾小管再吸收D.酸化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收想一想第二节药物的体内转运思考是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程？第二节药物的体内转运内容提要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drug’sADME)药物的一相代谢(phaseIreaction)药物的二相代谢(phaseIIreaction)药物代谢部位及代谢酶(enzymesystems)药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为I相反应。结合反应称为II相反应。一般来说，药物先进行I相反应进行转化，如果极性依然较弱，则启动II相反应，但有些药物可直接进行第II相反应。肝细胞微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如单加氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，它是由细胞内质网的碎片形成的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢1)单加氧酶系:存在于微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。RH+O2+NADPH+H+→R-OH+NADP++H2O由于一个氧分子发挥了两种功能，故将单加氧酶系又叫做混合功能氧化酶。又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶。药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢2)胺氧化酶系:此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化胺类药物的氧化脱胺，生成相应醛类。反应通式如下：R-CH2-NH2+O2+H2O→R-CHO+NH3+H2O22H2O2→2H2O+O2药物的I相代谢--phaseIreaction第三节药物的I相代谢3)醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH），均以NAD+为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸。Ⅰ相反应类型：药物的I相代谢--phaseIreaction（一）氧化反应a.微粒体酶系催化的反应：C原子氧化,杂原子氧化b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。（二）还原反应（三）水解反应（四）水合反应第三节药物的I相代谢芳香化合物的羟化反应:利多卡因药物的I相代谢--氧化反应I相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应4.S-氧化反应5.N-氧化反应6.脱烷基反应7.脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应a.微粒体酶系催化的反应第三节药物的I相代谢戊巴比妥脂肪族化合物的羟化反应:I相代谢反应类型