L-抗坏血酸棕榈酸酯的制备工艺进展

L-抗坏血酸棕榈酸酯的制备工艺进展苏阳（西安理工大学理学院，西安710054）摘要：L-抗坏血酸棕榈酸酯是一种新型的抗氧化剂，具有十分广阔的开发和应用前景。本文综述了在近几年合成L-抗坏血酸棕榈酸酯所使用的不同的研究方法，包括使用非水相脂肪酶催化合成L-抗坏血酸棕榈酸酯、使用1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐作催化剂催化L-抗坏血酸棕榈酸酯、使用酰氯法合成L-抗坏血酸棕榈酸酯及直接酯化法和酯交换法等。而更为重要的是对这些方法进行比较和优化，让L-抗坏血酸棕榈酸酯的制备工艺能得到进一步提高，并且在不同的生产条件下选择不同的制备工艺手段，以达到期望结果，是我们共同追求的结果。关键词：L-抗坏血酸棕榈酸酯；酯交换；酶催化；直接酯化；酰氯法ThetechnologyofsynthesisofL-AscorbylPalmateSUYang(SchoolofScience，Xi’anUniversityofTechnology，Xi’an710054)Abstract：L-AscorbylPalmitateisakindofnewantioxidant,whichhasaprofoundprospectaswellasgreatvalue.ThedissertationmanifeststhedistinctiveapproachestosynthetizetheL-AscorbylPalmitate,suchaslipase-catalyzedsynthesisofL-AscorbylPalmitateinnon-aqueousphase;chemicalsynthesisofL-AscorbylPalmitatein[BMIM]OTF;synthesisofL-AscorbylPalmitatewithAcylChlorideMethod;thedirectsynthesisofL-AscorbylPalmitatebyesterificationandtheesterexchangesynthesisofL-AscorbylPalmitate.Furthermore,weoughttomakeacontrastandoptimizethecurrenttechnologyinordertopursuethehighproductivityaswellastheenvironmentalmethods.Allinall,what’sthefinalgoalisestablishthebestmodelofthesynthesisofL-AscorbylPalmitateindifferentconditions.KeyWords:L-AscorbylPalmitate;esterexchangesynthesis;directesterification;AcylChlorideMethodL-抗坏血酸棕榈酸酯（L-AP），化学名为L-2,3,5-三羟基-2-己烯酸-γ-内酯-6-十六酸酯，简称维生素C，分子式为C22H38O7,分子量414.54。L-抗坏血酸棕榈酸酯颜色呈白色或微黄色，比旋度在12—24之间，粉末状固体，近乎无臭味，不溶于水，植物油中300mg/L，在乙醇中溶解性较好，为100,000mg/L，熔点为107-117℃。而在化学性质方面其抗氧化能力强于BHA、BHT、TBHQ等，与生育酚（维生素E）等抗氧化剂连用，效果显著。[1]当下，L-抗坏血酸棕榈酸酯以应用于适用于医药、保健品、化妆品等行业，据不完全统计，目前国际市场对L-抗坏血酸棕榈酸酯的需求量十分巨大，但大部分的份额都被国外医药企业占据，故L-抗坏血酸棕榈酸酯的工艺优化问题具有极大的研发前景。从国内外的研究来看L-AP的制备主要有化学合成法和酶催化合成法，两种方法各有优劣,反应式如右图。1.酶催化合成法从国外研究中发现脂肪酶可以催化合成L-抗坏血酸棕榈酸酯，我们选用NOVO435(7000PLU/g)、MML(25BLU/g)、LIPOLASE(10KLU/g)三种不同类型的脂肪酶进行催化L-抗坏血酸和棕榈酸的反应。在100ml的具塞三角瓶中，分别加入0.4gL-抗坏血酸及0.6mol/L棕榈酸或棕榈酸酯的20mL水、叔戊醇或无溶剂组成的反应体系，再加入0.4g上述脂肪酶，设定温度（40℃-65℃）和转速，72h后取样检测。[2]经过筛选发现，NOVO435催化反应效率最高，且党温度为55℃、转速200r/min、酶浓度在12.5%时可达最大化。而姜新慧、晏日安[3]等人又使用洋葱伯克霍尔德菌脂肪酶在非水相中催化合成L-AP,酶用量为L-抗坏血酸质量的18.7%，L-抗坏血酸与棕榈酸的摩尔比为1:2，L-AP为6.08mmol/L、脂肪酶为0.2g、叔丁醇为40mL、恒温55℃、转速150r/min时产率最高为89.5%。使用酶催化反应温和，没有使用化学合成反应中浓硫酸等危险品，产率可提高至80%以上，但是反应时间偏长，约48h左右，同时因为酶的使用，从而对温度、试剂等安全要求较高，不能让酶失活，同时，酶的价格偏昂贵，让反应的成本增加，这样不适于在工业生产中扩大化和规模化。2.化学合成法2.1酰氯法国内许肇成、何松、陈永恒[4]等人使用酰氯法成功合成了L-抗坏血酸棕榈酸酯。在酰氯法研究试验中，研究者避免使用浓硫酸等一些危险试剂，同时避免使用一些昂贵的酶试剂，据文献记载，酰氯法合成L-抗坏血酸棕榈酸酯的产率可达到95%左右。准确量取一定量溶剂，导入250mL四口烧瓶中，缓慢搅拌，用20%冰盐水，水浴控温至0℃，然后将9.7gL-AP加入烧瓶中，充分搅拌溶解至透明状，量取13.3mL助溶剂倒入烧瓶中，加入催化剂，温度维持在0℃，同时滴加棕榈酰氯15.2mL，控制在2-3h内完成滴加。反应6h后，自然升温至20℃，反应30min，用100mL提取液，200mL水搅拌，降温至0℃，洗涤滤饼，再抽滤，将滤饼在60℃、0.09Mpa下烘干打粉。通过筛选对比得知，溶剂选择甲基乙酰胺，助溶剂选择二氯甲烷，催化剂选择氯化亚砜或者36%-38%盐酸，提取液选择氯仿时，可以让酰氯法合成收率达到最大值。这种方法反应时间较短，反应所得产物容易分离、纯化，反应产率进一步提高。2.2酯交换法酯交换法也是一个新兴的合成L-抗坏血酸棕榈酸酯的工艺路线，张卫[5]等人用L-抗坏血酸、棕榈酸乙酯为原料，浓硫酸为催化剂，酯交换法合成L-抗坏血酸棕榈酸酯，对反应温度、反应时间、摩尔比等工艺条件进行了探究。首先制备棕榈酸乙酯。将干燥的250mL三口烧瓶置于恒温水浴中，加少量沸石，安装好温度计和回流冷凝管，想起加入150mL无水乙醇、4mL浓硫酸、51g棕榈酸，加热回流6-8h，蒸馏除去多余乙醇，用Na2CO3溶液中和，再用蒸馏水洗涤至中性，然后进行减压蒸馏，收集230-235℃/80-100kPa馏分。产品为无色液体，产率为85.2%。然后是L-AP的制备。在室温下溶解10gL-抗坏血酸于适量浓硫酸中，向溶液中加入10mL棕榈酸乙酯，搅拌20min，室温下放置10-16h，反应完毕后用二氯甲烷萃取，上层萃取液用水洗涤至中性，经浓缩、结晶、过滤、真空干燥得到白色粉末15g，产率73.5%。筛选得到，L-抗坏血酸与棕榈酸乙酯反应比例为1:0.75，反应温度定为25℃，反应时间16h。使用酯交换法合成L-AP，反应时间较短，原料损耗小，产率较高，经萃取后回收的L-抗坏血酸和浓硫酸的浓度保持不变，可重复循环使用，避免了试剂浪费和污染。2.3直接酯化法当下在L-AP的工业化生产中直接酯化法占有相当大的比例，王渝红、徐卡秋[6]对直接酯化法合成L-抗坏血酸棕榈酸酯进行了工艺纯化，将各个影响因素进行比对，选择出最佳实验条件以提高工业生产L-AP的产率，达96%以上。首先在安装好的反应装置中加入98%的浓硫酸适量，然后加入棕榈酸与L-抗坏血酸的摩尔配比1.35:1的原料，搅拌控温至25℃，反应24h。反应结束后加入冰水和乙酸乙酯混合物，比例为1:0.3，快速搅拌，等冷却洗出均匀白色小颗粒，抽滤，然后将滤饼溶于一定量的甲苯中，萃取，结晶，过滤，除去产品中的机械杂质并将L-AP与棕榈酸的绝大部分分离。将滤饼溶于正己烷和污水乙醇的混合溶剂中，重结晶，值得注意的是，正己烷与无水乙醇的体积比为1:0.5。重结晶时降温至6℃，在用无水乙醇和正己烷进行二次提纯时温度控制至18℃。在此工艺条件中，实验者将传统中使用的乙醚萃取剂替换为甲苯，因为甲苯较乙醚在价格、挥发性、分离提纯工序等方面都有极大的优势，乙醚作萃取剂成本大，操作危险，而甲苯可发挥萃取和重结晶的双重作用，更易实现工业化。此外，李红、陶静、姚小娟[7]在直接酯化合成L-AP上也提出了新的工艺条件，以摩尔比为1:1.35的L-抗坏血酸和棕榈酸为原料，浓硫酸为溶剂和催化剂，甲苯重结晶，石油醚洗涤，产率可升至86.3%，工艺路线简单方便，成本低，同时保证生产的质量和安全性。2.41-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐催化法文献记载当下工业上仍然使用的是化学合成法，酶催化反应合成L-抗坏血酸棕榈酸酯尚不成熟，但是化学合成法中高危试剂的使用对仪器和设备材料都有严格要求，所以可以尝试探究一种新型的催化剂用于工业合成。离子液体是一种新型的环境友好溶剂和液体酸催化剂，它同时拥有液体酸的高密度反应活性和固体酸的不会发行，其结构和酸性具有可调整行，催化剂和产物易于分离，热稳定性高等优点。[8]1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐（[BMIM]OTF）是一种化学上常用的离子液体，其作为催化剂可大大提高酯化反应的转化率。在分析天平中准确称取一定量的L-抗坏血酸和棕榈酸固体，其摩尔比为1:1.2，置于250mL三口烧瓶中，加入少量浓硫酸作为溶剂，根据反应物的量按一定百分比加入定量的离子液体催化剂。将三口烧瓶置于带有电动搅拌的电热套中进行酯化反应，温度控制在28-30℃，反应24h后停止加热和搅拌，取出混合物。向混合物中加入乙酸乙酯和冰水混合物，快速搅拌，冷却洗出均匀白色小颗粒，抽滤，并不断洗涤至中性，在真空干燥箱内低温烘干得到粗产品。将粗产品溶于一定量的甲苯中，萃取，结晶，过滤，出去产品中的机械杂质并将L-抗坏血酸棕榈酸酯与棕榈酸绝大部分分离，将滤饼溶于一定配比的正己烷和无水乙醇混合溶剂中重结晶，烘干得产品。使用1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐（[BMIM]OTF）作催化剂，可以有效避免浓硫酸产生的负面影响，在产率上也符合要求，但是需要注意的是，实验中温度依然为30℃，这个温度极易引起L-抗坏血酸的氧化变质，在工业大规模生产中是十分严重的事情，同时离子液体催化剂的价格可能要比浓硫酸还要昂贵，故要普及其使用还有待进一步研究。3.最新工艺简述在本次实验中，我们仍使用酯交换法，但与前面所述有所不同。首先加入10mL浓硫酸于150mL三口烧瓶中，再缓慢加入6gL-抗坏血酸固体粉末，一直保持搅拌和20℃低温，静置16h。然后向烧瓶内加入11g棕榈酸，多次少量加入，务必等到上一次加入的棕榈酸粉末溶解再添加，再次静置2h。取出烧瓶内粘稠液，加入10g冰水混合物，稀释，抽滤，用饱和NaCl溶液洗涤滤饼至中性，滤液倒掉。用正己烷洗涤滤饼三次，取出正己烷滤液，向其加入等体积量的无水乙醇，溶解滤饼，进行重结晶过程，最后抽滤，烘干，得产物。通过计算得，6gL-抗坏血酸理论可转换为L-抗坏血酸棕榈酸酯14.28g，最终称量产物为13.07g，产率为92.8%。此实验在合成阶段无需加热，保证L-抗坏血酸不被氧化，同时具有反应时间相对较短，减少实验用时，产率较高等优点。4.结论当下L-AP的合成仍是一个研究热点，对于酶催化合成法，要解决的问题是寻找合适且高效地酶系和成熟的工艺流程，对于化学合成法，虽然是现今的L-抗坏血酸棕榈酸酯生产的主流手段，但仍存在一些弊端，如三废的处理、工艺中危险试剂使用等。总之，无论使用何种方法，我们最终要达到的目标是产率的最高化和环境友好型的工艺路线，也只有这样，我们的生产路线才能得到国际