LuffarinI的合成与生物活性

广州中医药大学2014-2015学年第二学期《药物合成学》读书报告中药学院2013级药学专业姓名：寇梓璇学号：2013038117LuffarinI的逆合成分析摘要：在过去的几年里，出现了对新的天然药理学活性化合物深入细致的研究。在一般情况下，海洋生物特别是海绵的化学反应导致了新颖的﹑有趣的代谢物以及大量的发现。许多海洋生物产生有毒次级代谢物来对抗掠食者，从而保护自己。LuffarinI就是其中的一种。海绵已经有大量具有生物活性的成分，包括抗拒食，血小板凝集抑制和抗炎的成分。这是首次合成LuffarinI。参与这个合成的关键策略是减少非对映中间体酮。针对人实体瘤细胞系LuffarinI显示该范围12-17微米的抗增殖活性。关键词：逆合成分析参考文献：AitorUrosa,IsidroS.Marcos,DavidDíez,AnnaLithgow,GabrielaB.Plata3,JoséM.PadrónandPilarBasabe.SynthesisandBioactivityofLuffarinI.MarDrugs.2015Apr20;13(4):2407-23.来源：LuffarinI源自澳大利亚海绵。研究背景：海绵已经有大量具有生物活性的成分，包括抗拒食，血小板凝集抑制和抗炎的成分。结构：LuffarinI，9（1）的逆合成分析：第一步：LuffarinI的合成，可以从呋喃中间体着手，其可充当合成关键中间体（3）。第二步：呋喃环可以通过有机金属加成被添加到醛的侧链。第三步：侧链可以通过甲基酮的维蒂希烯化反应来获得。第四步：最后的化合物（6）作为起始材料可从市售的香紫苏醇得到。通过使用已知的逆合成方案，香紫苏醇的降解得到甲基酮。香紫苏醇即(1R,2R,8aS)-十氢-1-(3-羟基-3-甲基-4-戊烯基)-2,5,5,8a-四甲基-2-萘醇，来源为唇形科香紫苏(SalviaSclareL.)花序及茎叶，白色结晶性粉末,有微弱的琥珀香气。通过对目标产物的结构考察，根据逆合成分析的方法进行逆向的合成策略的推断（如上图所示）LuffarinI全合成及全合成分析:第一阶段：LuffarinI的全合成以香紫苏醇为原材料：1）甲基酮15用已知的逆合成方案，香紫苏醇的降解而获得。2）有两种方式获得得甲基的在C-16上的官能：①在两个步骤中与四乙酸铅（LTA），BF3•Et2O中和乙酰氧基的随后的水解（在两个反应中有40％产率）②通过直接（二乙酰氧基碘）苯（DIB）使官能在这两种情况下产生更有利的结果生成16。3）然后保护伯羟基以其四氢吡喃基衍生物，具有三苯基溴化鏻，Wittig反应[20-24]与（2-羧乙基）三苯基溴化鏻，所得酸的后续酯化方法是与三甲基甲硅烷（TMSCHN2）反应产生甲酯18。4）酯18，用氢化铝锂（LAH）反应，将所得醇用戴斯-马丁氧化剂[25-27]过程，被氧化得到醛19。5）3-bromofurane锂衍生物，由3-bromofurane用正丁基锂金属化反应实现的，加入到醛19成为的1:1混合物差向异构体（20A/20B）试剂和条件:(a)i:(Diacetoxyiodo)benzene(DIB),KOH/MeOH,0°C.ii:H2SO45%,0°C,1.5h,50%;(b)Dihydropyran(DHP),pTsOH,benzene,RT,100%;(c)(2-carboxyethyl)triphenylphosphoniumbromide,n-BuLi,THF/DMSO,−5°C;(d)TMSCHN2,benzene/MeOH,0°C,10min,56%;(e)LiAlH4,Et2O,0°C,0.25h,100%;(f)Dess-MartinPeriodinane(DMP),DCM,RT,0.5h,100%;and(g)3-bromofurane,n-BuLi,Et2O,−78°C,0.5h,41%.第二阶段：1）该混合物20A/20b中与四丙基高钌酸铵（TPAP）在4-甲基吗啉N-氧化物（NMO）的存在仅导致分解产物。