KS-发热(6章).

发热第一节概述一、正常体温的相关概念正常体温正常人体温相当稳定，维持在37C左右,波动一般不会超过1C。15oC50oC正常体温:舌下36.7-37.7C直肠36.9-37.9C腋窝36.0-37.5C散热产热正常体温调节基本机制示意图视前区下丘脑前部（POAH)调定点深部温度感受器外周温度感受器汗腺外周血管骨骼肌散热产热平衡（蒸发、辐射、对流、传导）•体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。•高级中枢:视前区下丘脑前部(POAH)，次级中枢:延髓、脊髓，对体温信息有整合作用•调定点学说(SetPoint,Sp）整合器感受器效应器恒温动物有一确定的调节体温定点的数值（如37摄氏度），体温调节机构围绕着这个调定点来调控体温。当体温偏离这个数值，则通过反馈系统（外周和体核的温度感受器）将偏差信息传输到控制系统（下丘脑体温调节中枢），后者将这些信息综合分析，与调定点比较，然后通过对效应器（散热和产热）的调控，将中心温度维持在与调定点相适应的水平。调定点学说(SetPoint,Sp）类似于恒温器“调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制，而POAH的冷敏神经元被兴奋。热敏神经元：随体温增高活动增强，可引起散热反应；冷敏神经元：随体温降低而活动增强，可引起产热反“调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。发热表现为体温升高体温的升高就是发热？36℃40℃病理性发热（调节性体温升高）(体温＝调定点)生理性体温升高(0.5C)剧烈运动女性月经前期与妊娠期应激过热(被动性体温升高）(体温调定点)37℃37℃正常发热37℃SetpointBT调定点上移37℃过热(一)发热的概念调节性体温升高(0.5C)体温调节中枢的调定点上移致热原发热：机体在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移引起的调节性体温升高超过正常值的0.50C注意：（1）发热≠体温升高（2）发热时无体温调节障碍(二)过热体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。过度产热散热障碍体温调节中枢功能障碍被动性体温升高体温超过调定点水平癫痫大发作甲亢,某些全麻药中暑,汗腺缺陷症下丘脑损伤,出血,炎症过热和发热的比较无致热原（体内因素周围环境温度过高）有致热原调定点无变化调定点上移体温可很高，甚至致命体温可较高，有热限物理降温对抗致热原病因发病机制效应防治原则过热发热第二节原因和发病机制发热的发生机制比较复杂，目前有不少仍未查明，但主要的和基本的已经比较清楚，目前认为发热主要是由于：体温下丘脑体温调节中枢体温调定点产EP细胞发热激活物EP发热是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。途径释放介质（内生致热原）一、发热激活物能刺激机体某些细胞产生致热性细胞因子（也称为内生致热原（EP））的物质都称为发热激活物。外致热原：来自体外的致热物质，主要包括病原微生物及其产物、外源的非微生物类发热激活物。（细菌、病毒、真菌、螺旋体、疟原虫…)体内产物：抗原抗体复合物、类固醇、代谢产物发热激活物的种类•革兰阳性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌和枯草杆菌）（一）外致热原细菌葡萄球菌链球菌白喉杆菌可溶性外菌素致热外毒素白喉毒素致热成分包括全菌体、菌体碎片及释放的外毒素•革兰阴性细菌（大肠杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、志贺杆菌）致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、脂多糖（LPS）【内毒素（ET）】大肠杆菌淋球菌•分枝杆菌（结核杆菌）致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、多糖和蛋白质病毒（流感病毒、SARA病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒）流感病毒SARS麻疹病毒感染致热成分为全病毒体、血细胞凝集素其他微生物•真菌：白色念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌口腔白色念珠菌感染白色念珠菌致热成分为全菌体、夹膜多糖、蛋白质螺旋体：钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体致热成分为溶血素、细胞毒因子、代谢裂解产物钩端螺旋体梅毒螺旋体•疟原虫：致热成分为裂殖子、代谢产物间日疟原虫疟原虫的裂殖子（二）体内产物抗原—抗体复合物(系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎，荨麻疹等)非传染性致炎刺激物(尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，细胞因子，组织坏死释放的发热激活物）致热性类固醇(睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸)产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。内生致热原的概念二、内生致热原(一)内生致热原的种类白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)干扰素(interferon,IFN)白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)白细胞介素-1（IL-1）支持依据：①微电泳法：IL-1受体密度最大的区域在最靠近体温调节中枢的下丘脑外面提纯IL-1POAH热敏神经元放电频率↓散热↓T↑冷敏神经元放电频率↑产热↑②IL-1给鼠、兔iv发热小剂量单相热大剂量双相热③ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1性质：多肽类物质，分子量为17kD，不耐热，700C30min失活产生的细胞：单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞等两种亚型：IL-1和IL-1致热特点：大剂量应用时产生双相热，被水杨酸钠阻断，反复注射不产生耐受性肿瘤坏死因子（TNF）支持依据：①TNFiv发热，可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断②一般剂量单相热大剂量双相热③脑室内注射发热，并伴有PGE↑④TNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生。第一峰是TNF作用于体温调节中枢第二峰是通过IL-1所致性质：小分子蛋白，不耐热，700C30min失活产生细胞：巨噬细胞和淋巴细胞等两种亚型：TNF-和TNF-致热特点：作用较强，也可被环氧化酶抑制剂布洛芬所阻断，大剂量应用时产生双相热，反复注射不产生耐受性干扰素（IFN）性质：蛋白质，不耐热，600C40min失活，具有抗病毒、抗肿瘤作用产生细胞：主要为白细胞亚型：多种，其中IFN和IFN与发热有关致热特点：引起单相热，反复注射产生耐受支持依据：①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。白细胞介素-6（IL-6）性质：184个氨基酸组成的蛋白质产生细胞：单核、内皮、成纤维等多种细胞，能被ET、IL-1、TNF、血小板生长因子诱导。致热特点：较弱。可被环氧化酶抑制剂阻断支持依据：①IL-6能引起各种动物的发热反应；②iv或脑室内注射IL-6T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻断;③动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性↑;④用IL-1β抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的↑.白细胞介素2（IL-2）也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFNγ，因此有人认为IL-2可能是通过其他的EP间接引起发热，其本身有可能是一个激活物。其他如：巨噬细胞炎症蛋白-1、睫状神经营养因子、IL-8、内皮素等也被认为与发热有一定的关系来源单核、巨噬巨噬淋巴单核成分糖蛋白蛋白质糖蛋白蛋白质分子量7KD17~25KD15~17KD21KD耐热性不耐热不耐热不耐热不耐热致热双峰热小：单峰热单峰热单峰热大：双峰热耐受性不产生不产生产生不产生内生致热原（EP）的性质比较内源性致热原（EP）IL-1TNFIFNIL-6时间（分）体温单峰热双峰热单峰热：直接作用于体温调节中枢；双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。产EP细胞单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星型胶质细胞、小胶质细胞以及肿瘤细胞等所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞(二)内生致热原的生成和释放EP在细胞内合成后即释放入血第一种方式（在上皮细胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS结合蛋白（LBP）可溶性CD14（sCD14）LPS--sCD14复合物作用于受体产EP细胞的激活（作为载体）第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）LPS--LBP—细胞表面CD14复合物激活细胞（mCD14）三、发热时的体温调节机制(一)体温调节中枢发热激活物调定点上升调节中枢正调节中枢负调节中枢正调节中枢位于:视前区-下丘脑前部(POAH)负调节中枢位于:中杏仁核(MAN)腹中膈(VSA)正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程冷敏神经元兴奋产热热敏神经元兴奋散热体温下丘脑体温调节中枢体温调定点？产EP细胞发热激活物EP(二)EP信号传入体温调节中枢的途径通过下丘脑终板血管器(OVLT)位于视上隐窝上方，紧靠POAH,是血脑屏障的薄弱部位。存在有孔cap,对大分子物质有较高通透性1）EP弥散入血管周隙，被POAH神经元末梢识别2）EP被小胶质细胞、神经胶质细胞识别，产生新的信息，传入POAH通过刺激迷走神经通过迷走神经作用于脑干的去甲肾上腺素神经元，将信息作用于POAH经血脑屏障直接进入1)在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；2)EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。EP巨噬细胞巨噬细胞POAH神经元POAH神经元第三脑室视上隐窝视神经交叉毛细血管OVLT区体温下丘脑体温调节中枢体温调定点？产EP细胞发热激活物EP(三)EP升高调定点的机制（调节介质）EP并不直接作用于“调定点”神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。正调节介质负调节介质无论EP是否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示EP需要一定作用方式才能引起发热前列腺素（PGE）Na+/Ca2+比值环磷酸腺苷（cAMP）促肾上腺皮质激素释放素（CRH）一氧化氮（NO）发热中枢正调节介质支持依据：PGE注入动物脑室发热EP注入脑室体温升高，脑脊液中PGEEP+下丘脑组织合成、释放PGEPGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中PGE也↓前列腺素E（PGE）EP性发热的同时脑脊液中PGE2明显PGE2直接灌注脑室时引起发热，且呈量效依赖关系引起体温升高的潜伏期比EP短环氧合酶抑制剂对IL-1、IL-6及TNF性发热具有解热作用PGE2影响热敏神经元的放电性质与EP相似依据：动物脑室灌注0.9%NaCl体温↑蔗糖溶液体温不变Ca2+体温↓降钙剂EGTA体温↑cAMP↑Na+/Ca2+比值脑室内灌注Na+时体温，灌注Ca2+时体温降钙剂（如EGTA）灌注时体温，且脑脊液中cAMP明显预先灌注CaCl2可阻断EGTA的致热作用，同时也抑制脑脊液中cAMPEP下丘脑Na+/Ca2+↑cAMP增加调定点上移环磷酸腺苷（cAMP）外源性cAMP脑内注射引起发热，潜伏期较EP明显为短外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）增强，被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）减弱在某些发热激活物、EP及PGE引起的发热时，脑脊液cAMP明显，且与发热效应呈正相关过热（无调定点的改变）时cAMP不发生明显改变支持依据：①IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高②CRH单克隆抗体中和CRH抑制CRH作用或CRH-R拮抗剂抑制IL-1β、IL-6等EP性发热促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。一氧化氮（NO）作为一种神经递质，广泛分布于中枢神经系统与发热有关的可能机制：①作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升②刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加③抑制发热时负调节介质的合成与释放发热中枢负调节介质精氨酸加压素（AVP）黑素细胞刺激素（-MSH）脂皮质蛋白-1（lipocotin-1）精氨酸加压素（AVP）下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广