Leber遗传性视神经病变.

Leber遗传性视神经病变(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)南京脑科医院神经内科徐肖定义Leber遗传性视神经病变(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)是一种以母系遗传为特征的线粒体遗传病•Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。•LHON是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的。LeberT医生•Maternalinheritance•MutationoccursinmitochondrialDNA(mtDNA)•OnlytheeggcontributesmtDNAtotheembryoHypotheticalexampleofLHONpedigreeLHON(Leber’shereditaryopticneuropathy)-Adiseaseinwhichdefectsinthemitochondria’selectrontransportchainleadtoopticnervedegenerationandblindness.-MutationintheNADHdehydrogenasesubunit4gene.Genetics,fromGenestoGenomes,Hartwelletal.,2ndedition.近年来研究表明LHON与线粒体DNA(mtDNA)突变有关•主要突变类型：11778位点突变14484位点突变3460位点突变GeneticTestingisnowWIDELYacceptedasdiagnosisforLHON11778位点突变是LHON与mtDNA突变有关的第一个证据也是LHON中最常见的原发突变位点11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。不同种族突变类型各异欧洲国家：11778位点突变者约50%~70%,3460位点突变者约15%亚洲国家携带11778位点突变可高达90%3460位点突变者仅8%~9%。继发位点的作用有20多个，还不断有新的继发位点被发现这些继发突变在正常人群也可能存在一般来说必须与原发突变同时存在才可致病•基因突变表达为阳性的患者是在一定的诱因作用下才发病的头部撞伤剧烈运动过度脑力劳动史OpticNerve•Photoreceptors•Interneurons•RGC(retinalganglialcells)–Neurons–Axonsmakeupopticnerve•光感受器•中间神经元•神经节细胞•Fireactionpotentials•HugeATPdemand•Verysensitivetoenergysupplyandmitochondriadefects–EspeciallyRGCsforcentralvisualfield•Limitedregenerationabilities呼吸链复合物使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。•Otherneuronsinthebodycanbeaffectedtoo(CNS+PNS)•ThisresultsinLeber`sPlus–Cardiacconductiondefects–Tremors–MS-likefeatures–Movementdisorders•LHONispredominantinmales•Studieslookingatx-linkagehavenotbeenconfirmednorstatisticallysignificant临床特点多在青春期10～20岁或15～35岁间发病有报道63岁和70岁发病的。但罕见男性患者为主,欧美国家男女之比为9∶1，中国和日本约为6∶4个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。双眼中心视力大多先后急性或亚急性下降间隔时间为数日至数月。双眼视力同时下降者较少见视力下降时一般不伴有眼球疼痛或压痛视力可降至数指,通常≤01,罕见全盲者红绿色觉障碍为主视野以中心绝对暗点居多先发病眼中视力损害严重,有相对性传入瞳孔缺损(RAPD)可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常如头痛、癫痫及心律失常等临床特点眼底有特征性的三联征：1、环绕视盘的微血管扩张弯曲2、视盘及其周围神经纤维层水肿3、荧光素眼底血管造影(FFA)无血管荧光素渗漏OpticnerveheadphotographsfrompatientswithLeberhereditaryopticneuropathy,takenwithafunduscameraO'NeillECetal.(2009)TheopticnerveheadinhereditaryopticneuropathiesNatRevNeuroldoi:10.1038/nrneurol.2009.40Fig.1.6©ScionPublishingLtdPhotoscourtesyofMrGraemeBlack.Leberhereditaryopticneuropathy.(a)Opticdisc3weeksafterpatientnotedreductioninvision;notehyperemiaofdiscwithblurredmargins.(b)Retinaofuncle;visionlostseveralyearspreviously.Notepallorofdiscparticularlytemporallycorrespondingtoopticatrophy.(c)Normalretina.PhotoscourtesyofMrGraemeBlack,StMary’sHospital,Manchester.•三期急性期进展期萎缩期急性期起病时间在1个月内视盘充血水肿视盘表面和周围毛细血管及小动脉异常迂曲扩张视盘周围视网膜神经纤维层水肿混浊眼底荧光血管造影视盘毛细血管及小动脉明显迂曲扩张视乳头黄斑区血管床减少毛细血管充盈延迟或充盈缺损狭窄,管径不规则视盘及盘周无荧光素渗漏进展期起病1月后视盘充血水肿减轻视盘及盘周小动脉变细,部分出现白鞘视盘周围神经纤维层水肿消退眼底荧光血管造影视乳头颞侧动静脉变细视乳头外周扩张的小动脉及毛细血管减少视乳头黄斑区的毛细血管荧光灌注不足视网膜颞下方多数血管壁上出现荧光素滞留,视盘晚期着色萎缩期起病半年后视盘全苍白,边界清楚视盘周围毛细血管和弯曲的小动脉以及动静脉分流支明显减少颞侧上下血管弓旁神经纤维层萎缩眼底荧光血管造影视乳头血管总体分布减少动静脉循环时间延长视乳头区域异常扩张的的小动脉及毛细血管消失,视网膜动脉显著变细电生理检查视觉诱发电位(VEP)异常,表现为波幅降低时程加宽或双峰波形及潜伏期延长磁共振检查MRI检查发现眼眶段视神经至少10mm以上有异常高信号诊断和鉴别诊断•典型临床特征加上家族中至少2人以上发病是确诊的可靠依据无家族史者若发现患者母系亲属有特征性眼底和FFA的改变,应高度怀疑本病并密切随访鉴别诊断•急性期视神经乳头炎前部缺血性视神经病变视盘血管炎等鉴别鉴别诊断球后视神经炎Leber眼球疼痛(92%)眼球无疼痛闪光幻视(30%)家族史眼底正常眼底不正常大剂量甲强龙冲击无有效治疗AION最常发生在40岁以上突发性单眼视力丧失上下视野缺损水平半盲高血压病、高血脂病、糖尿病控制和治疗血管危险因素阿司匹林75-100Mg•Leber青春期10～20岁发病,40岁以上发病少常双眼视力丧失中心暗点有家族史无有效治疗AIONVSLeber•萎缩期颅内压迫性病其他遗传类型的视神经萎缩在治疗方面目前认为无特殊疗效,尽管日本近期报告称已养出一个具有视网膜特性的胺氧化酶遗传因子,可望治疗Leber氏病但仍在探索之中。目前LHON在世界范围内仍被认为是难治或不治之症。