MMF在风湿科的应用

聊城市人民医院风湿免疫科石颜军免疫抑制剂分类肾上腺皮质激素：可的松、强的松钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB）（4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；免疫抑制剂的作用机制第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成,阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。吗替麦考酚酯（MMF）2020/1/115•霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂活性成分：吗替麦考酚酯（MMF）作用机理：新型免疫抑制剂。MMFMPA阻止T和B淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞分化所需的嘌呤通路吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。代谢：MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除：MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。同时，MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-1842020/1/119MMF的作用途径干扰DNA合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶鸟嘌呤HGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞次黄嘌呤核甘酸脱氢酶黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118作用机制其他作用MMF的临床应用移植肾小球疾病重症肌无力风湿免疫病肝移植；肾移植；心脏移植范围广泛肾病综合征IgA肾病狼疮肾炎系统性硬化症炎症性关节炎系统性血管炎肺间质病变LN骁悉维持治疗TMChan2005年在LUPUS《狼疮杂志》上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。2．Contreras2004年在《新英格兰杂志》上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全增殖性狼疮肾炎的维持期治疗狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯维持期：环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素2020/1/1114诱导缓解期维持治疗期MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎140例III,IV,V型病人(24周试验)MMF(71人)CTX(69人)12周时：-完全缓解164-部分缓解2117-死亡03-严重感染16结论：-MMF较CTX在诱导缓解中更有效，MMF严重感染更少2020/1/1115Ginzleretal.NEJM2005MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（MMF治疗133例，CTX治疗135例）两组病人的基线资料匹配结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性短期随访：MMF与CTX相当长期随访：MMF明显好于CTX2020/1/1116MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752020/1/1117bReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTXMMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75小结：MMF诱导LN缓解疗效：与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见2020/1/1118无严重肾功能损害LN患者，可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯维持期：环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素2020/1/1119诱导缓解期维持治疗期MMF在LN维持缓解中的作用59例LN病人(III型12例，IV型46例，V型1例)基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分(P=0.009)余相似诱导缓解：激素+CTX最长7个月(0.5-1.0g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTX硫唑嘌呤(1-3mg/kg/日)MMF(0.5-3g/日)2020/1/1120ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高(P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似(CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%)硫唑嘌呤MMFCTX无死亡或慢性肾衰发生的存活率2020/1/112272月随访MMF硫唑嘌呤CTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于CTX；MMF优于CTXContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-9802020/1/1123维持治疗期间无复发率：MMF优于CTXContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980MMF硫唑嘌呤CTX累计无复发存活率2020/1/1124硫唑嘌呤组MMF组环磷酰胺组闭经8632感染293277肺炎2215菌血症008脑膜炎003白细胞减少6210恶心呕吐71465MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980不良事件发生率小结对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者2020/1/1125CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯维持期：环磷酰胺静脉每3月一次硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素2020/1/1126诱导缓解期维持治疗期MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎----从诱导缓解延续至维持治疗IV型狼疮肾炎病人64例（MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治(每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF组33例（2.0g/日）CTX-AZA组31例（2.5mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点2020/1/1127Chan,T.M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-84诱导治疗缓解缓解率：两组相似到达完全缓解时间：两组相似达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA相当MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3±8.9周19.7±11.2周2020/1/11282020/1/1129激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应激素+MMF激素+CTX-AZAP白细胞减少(4x109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.000吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究2020/1/1130中华内科杂志2002年7第41卷第7期方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案：激素+MMF（0.5～2.0g/d）随访时间≥6个月黎磊石王海燕林善锬陈香美等结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究吴东海，孙凌云，杨南萍，杨岫岩，张奉春随机开放多中心，27例患者用药：MMF1.5g~2.0g/d，分两次服用泼尼松起始剂量为1.0mg／(kg·d)，6周后减量治疗第6个月时维持剂量10～15mg/d；观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白肾功能、抗dsDNA、补体C3患者存活率及不良反应2020/1/1131中华临床免疫和变态反应杂志MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率0102030405060708090总缓解率完全缓解率部分缓解率无效率治疗3个月治疗6个月2020/1/113227例患者均存活存活率100%结论：MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LNMMF治疗的临床特点机理独特，疗效确切狼疮肾炎的诱导缓解维持治疗安全性相对好与其