抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物

抗生素(Antibiotics)定义抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。应用•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素杀菌的作用机制1、抑制细菌细胞的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。例如：青霉素，头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，对细菌有致命的作用。例多粘菌素，短杆菌素。3、干拢蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和所需酶的合成。抗生素的结构分类•β-内酰胺抗生素•四环素类抗生素•氨基糖甙类抗生素•大环内酯类抗生素•其它β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)抗生素之父-弗莱明•1928，实验室•1945，获诺贝尔奖青霉素(Benzylpenicillin)OHNNOSHHCOOHβ-内酰胺抗生素的结构特征•β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。NO1234β-内酰胺抗生素的特征•β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。•β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。NO1234β-内酰胺抗生素的分类•1）青霉素类(Penicillins)•2）头孢菌素类(Cephalosporins）•3）碳青霉烯(Carbapenem)•4）青霉烯(Penem)•5）氧青霉烷(Oxypenam)•6）单环的β-内酰胺(Monobactam)青霉素类(Penicillins)NSHRCONHOCOOH1234567头孢菌素类(Cephalosporins)NSHCOOHRCONHO34567812碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯(Penem)NSO1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)NOO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)NO1234Monobactam（一）青霉素及半合成青霉素青霉素(Benzylpenicillin)OHNNOSHHCOOH青霉素的理化性质•不溶于水，溶于醋酸丁酯•其钠盐和钾盐溶于水OHNNOSHHCOOHPenicillins类化合物的化学性质•Penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。NHOSHOOHHNHO2S,5R,6R青霉素的不稳定性碱性酸性酶OHNNOSHHCOOH给药方式的选择•用钠盐和钾盐的粉针•注射前用注射用水现配现用•口服无效在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作用下：•出现耐药性NHOSHOOHHNHOEnzymeβ-内酰胺抗生素的过敏反应•β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。过敏原•β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。临床用途：•是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物，对大多数球菌有效（肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌）•副作用小存在问题•1.过敏反应；•2.不耐酸，不可口服；•3.只对G+菌有效，抗菌谱窄；•4.不耐酶，耐药性；半合成青霉素衍生物•耐酸的半合成青霉素•耐酶的半合成青霉素•广谱的半合成青霉素1、耐酸的半合成青霉素•青霉素V:耐酸，可以口服，吸收率为60%NHOSHOOHHNHOO典型药物NHOSHOOHHNHORPhenethillinR=C6H5OCH(CH3)-PropicillinR=C6H5OCH(C2H5)-AzidocillinR=C6H5OCH(N3)-侧链具有吸电子取代基2、耐酶的半合成青霉素人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定NHOSHOOHHNHO耐酶半合成青霉素的设计原理•人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性。甲氧西林MeticillinNHOSHOOHHNHOOCH3OCH3苯唑西林(Oxacillin)NHOSHOOHHNHONO苯唑西林的研究•Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。3.广谱青霉素青霉素N(PenicillinN)NHOSHOOHHNHOOHONH2阿莫西林(Amoxicillin)NHOSHOOHHNHOOHHNH2側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型阿莫西林的临床特点•对G+的作用于青霉素相当；•对G-的作用较强；•易产生耐药性；•用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染；Penicillins的构效关系NHOSHOOHHNHO2S,5R,6R三个手性中心的构型对保持活性是必需的Penicillins的构效关系NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药作用。Penicillins的构效关系NHOSHOOHHNHO增加极性可以扩大抗菌谱；增加位阻可以克服耐药性；Penicillins的构效关系NHOSHOOHHNHO3位二甲基取代并非活性必须基团Penicillins的构效关系NHOSHOOHHNHO6位碳原子上的氢用甲氧基取代可增加药物对β-内酰胺酶的抵抗能力。半合成青霉素衍生物的化学合成方法•以PenicillinG为原料，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。•6-APAH2NNOSHHCOOH•得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法：(2)酸酐法：(3)DCC法：H2NNOSHHCOOH(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法ROClROOORROOHDCCNCNDCCHNNOSHHCOOHOR（二）头孢菌素及半合成头孢菌素头孢菌素C(CephalosporinC)NSOCOOHOHNOOHHNH3+-OOCCephalosporin的结构特点•Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。•四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。•结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。NSOCOOHORHNOO与六元的氢化噻嗪环骈合环张力小C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭更稳定NSOCOOHORHNOOHIIIIIIIV抗菌谱的决定性基团影响对β-内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗生素效力和药代动力学的性质半合成Cephalosporins衍生物分类•第一代对β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。•第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。•第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。•第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。头孢氨苄(Cefalexin)，先锋IVNSOHNOCOOHONH2HH2ORRR头孢氨苄的结构特点•1.苯甘氨酸的侧链；•2.C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基NSOHNOOHONH2HH2ORRR头孢呋辛Cefuroxime顺式肟键氨基甲酸酯NSOHNOOHOONH2ONOO头孢噻肟钠(CefotaximeSodium)NSOHNOONaOOONONSH2N甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力头孢唑兰NHNNOHHSCOO-N+NNOCH3NSNH2NCephalosporins的构效关系NSXCOOHORHNOC-7酰胺侧链引入取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱Cephalosporins的构效关系NSXCOOHORHNOsyn肟型或较大取代基的侧链对β-内酰胺酶有较强的稳定性Cephalosporins的构效关系NSXCOOHORHNO可增强抗菌活性或改变体内的吸收、分布、对细胞膜的渗透性等药代动力学性质半合成头孢菌素的方法•CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂非经典的β-内酰胺抗生素•碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。•β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶抑制剂•β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。1.氧青霉烷类•克拉维酸(ClavulanicAcid)从链霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。NOOOHOHOH2.青霉烷砜类•舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。SOOHHNHOOO12345673.碳青霉烯类•沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomycescattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。OOHHNOHOHSNH2H684.单环β-内酰胺抗生素•氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。NOSOHOOHHHNONOHOONSH2N(TetracyclineAntibiotics)天然的四环素类抗生素OCONH2OHNR1R3R2R4OHOOHOH1234567101112土霉素R1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=H金霉素R1=HR2=-OHR3=-CH3R4=-CI四环素R1=HR2=-OHR3=-CH3R4=H四环素类药物的共性•1.理