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MTHFR基因检测与孕期管理2020/1/11同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）5-甲基四氢叶酸2020/1/11MTHFR基因简介MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶。MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，从而为体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基，同时维持体内正常的同型半胱氨酸(Hcy)水平。亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义.国外医学:遗传学分册.2005,28(1):29-32.2020/1/11MTHFR与叶酸代谢2020/1/11MTHFR基因位于1号染色体lp36.3位置，具有多态性，存在3种基因型：MTHFRC677T基因突变使得酶活性急剧下降。MTHFR基因型PLOSONE.2013,8(3):e57917.100%65%30%CCCTCTMTHFR基因酶活性CC型（野生型）CT型(杂合突变型)TT型(纯合突变型)2020/1/11MTHFRC677T突变频率中国人群中，约29%的人MTHFR基因为677TT型。2020/1/11四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸MTHFR叶酸同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸甲基受体甲基化甲基受体DMG甜菜碱胆碱H2O国际遗传学杂志.2007,2;30(1):39-44.-CH3MTHFR酶活性下降，导致5-甲基四氢叶酸生成障碍MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍5-MTHF合成不足Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾病。2020/1/11MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式2020/1/11AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72.MTHFRC677T对中国人叶酸转化能力的影响作者：KristaSCrider研究机构：亚特兰大疾病控制中心出生缺陷和发育障碍国家中心出处：AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72SCI影响因子：6.669对象和方法：实验选取中国北方怀孕妇女932名，检测MTHFR677位点基因型，采用100µg/d，400µg/d，4000µg/d，4000µg/w四种方式补充叶酸，在不同时间点检测血浆、红细胞叶酸以及血浆Hcy浓度。实验结论：MTHFRC677T是红细胞和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)浓度的独立预测因子。2020/1/11MTHFR677C→T突变携带者血浆HCY浓度显著上升2020/1/11叶酸代谢障碍引发胎儿畸形1叶酸代谢障碍与神经管畸形（NTDs）神经管畸形(NTDs)是是最严重的出生缺陷之一，约占所有出生缺陷的1/3。胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前28天内。2叶酸代谢障碍与唐氏综合症(DS)唐氏综合症（DS），又称21-三体综合征或先天愚型，发病率为1/600-1/800。母亲的生育年龄、叶酸代谢障碍是造成DS的危险因素。1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.¼ofNTD’sareattributedtoC677T！2020/1/113叶酸代谢障碍与先天心脏病（CHD）•先天心脏病（CHD）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。近年来我国发病率逐渐增加，每年约20万患儿出生。叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，影响胚胎早期心血管发育。4唇腭裂（NSCL/P）•唇腭裂（NSCL/P）是一种常见的先天性缺陷畸形，在中国发病率高达1.82‰。MTHFR基因C677T的突变会使叶酸的生成减少，进而影响DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血症），导致NSCL/P的发生。3.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.4.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.2020/1/11•母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍•MTHFR677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高5.9倍•677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2.6倍•677T等位基因型母亲比677CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.3.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.4.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.MTHFRC677T基因突变使出生缺陷风险升高2020/1/11补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险研究表明，孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片，能降低神经管畸形风险50-70%HannahBlencoweetal.InternationalJournalofEpidemiology2010;39:i110-i121.降低NTDs的比率（%）单纯叶酸片-50%--70%142020/1/11妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生先心病患病率(‰)P＜0.01•我国一项前瞻性队列研究•共纳入8332例新生儿及其母亲，其中叶酸增补组n=3216例，未补组n=5116例杨江帆;杨戎威;李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作用.中国新生儿科杂志.2007;22(03):129-13216.61‰8.71‰严重复杂先心病患病率(‰)P＜0.014.89‰0.93‰孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病,尤其是严重复杂先心病的发生152020/1/11补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险50%39%27%36%﹘基于人群的病例对照研究，纳入731例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲﹘结果，与未服用者相比，围孕期服用含叶酸多维元素片的女性，后代发生唇腭裂的风险降低27-50%ShawGM,LammerEJ,WassermanCR,etal.Risksoforofacialcleftsinchildrenborntowomenusingmultivitaminscontainingfolicacidpericonceptionally.Lancet.1995Aug12;346(8972):393-6.162020/1/11叶酸代谢障碍与妊娠高血压（HDP）妊娠高血压（HDP），约占所有孕妇的5%，多数发生在妊娠20周与产后两周。HDP是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。MTHFRC667T基因突变使重度先兆子痫风险增加4.1倍。中华医学杂志，2008,88（42）：2957-2962.2020/1/11综合114项研究，总计37,381例研究对象的荟萃分析显示：MTHFR基因突变的孕妇患妊娠高血压的风险显著高于MTHFR未突变者2020/1/11MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高2020/1/11与CC型（野生型）相比，TT型（突变纯合子）患者卒中、心梗等心脑血管风险事件的发生率更高，风险比约为1.932020/1/11AB叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，损伤内皮细胞的结构和功能，激活血小板粘附和聚集，促进血栓形成，从而增加妊高征发病的危险性。Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降,可以使内皮细胞合成减少,影响前列环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增强血管扩张的作用。HCY与妊娠期高血压叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:2020/1/11MTHFRC677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险Gene.2013.514(2):105-11.2020/1/11MTHFRC677T基因突变增加妇女胎盘早剥的风险母亲MTHFR基因CT杂合子和TT纯合子发生习惯性流产的风险比野生型增加8.75倍和9.33倍。ObstetGynecol.1999,181(2):126-29.2020/1/115-甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不足，导致有丝分裂过程中，DNA甲基化异常，影响胎儿发育5-甲基四氢叶酸合成不足，导致高同型半胱氨酸血症的形成，血液处于易凝状态，在胎盘处形成小血栓，最终导致胎盘早剥，怀孕失败。0201MTHFRC677T多态性引发女性流产的原因习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、感染、子宫发育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低S-腺苷甲硫氨酸密切相关，MTHFRC677T基因突变造成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面：2020/1/11已报道的MTHFR基因多态性妇产科相关疾病当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时，对个体造成的危害相当大。2020/1/11国家叶酸强化标准（ug/100g面粉）方式日期美国140强制1998.1加拿大150强制1998.11澳大利亚和新西兰285自愿英国240自愿2000.1智利220强制2000.1哥斯达黎加180强制1998各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显：美国和加拿大：成年人血浆叶酸水平增加了2倍,神经管畸形的发生率下降了20～50%加拿大：育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍，神经管畸形发生率由4.37‰下降到0.98‰哥斯达黎加：城市居民血浆叶酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml,在该国国家儿童医院出现的神经管畸形由1995年的105例减少到2001年的26例截至2009年，全球有51个国家开展面粉强化强制政策，实施了叶酸强化。营养健康新观察（第四十期）：孕期营养专题.2012.2020/1/11叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害2020/1/11MTHFR基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者2020/1/11MTHFRC677T基因突变患者需要更多叶酸TT型患者孕期每天需要补充800μg才能达到野生型患者补充400μg的效果！AmJMed.2004,117(1):26-31.2020/1/11个体化叶酸补充方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。时间：至少孕前3个月开始补充（3个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕期都增补叶酸。提示：1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（UL）设定为1000微克/天。因此800微克／天的叶酸制剂是安全的。3、具体请遵医嘱。检测结果孕前3个月孕早期（0~12W以前）孕中/后期（13~40W）低风险（CC型）400μg／d400μg／d400μg／d中度风险（CT型）400μg／d800μg／d400μg／d高度风险（TT型）400μg／d800-1200μg／d400μg／d中国疾控中心《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》2020/1/111、有缺陷家族史（包括夫妇双方中一方自身有缺陷病史）2、有过流产史的妇女3、低龄、高龄或多胎妊娠妇女4、妊高症或具有相应风险征兆的孕妇5、普通女性备孕期预防性检测MTHFR重点检测人群（适用范围）2020/1/11检测结果（以“+”对应基因型为准）结果提示及用药指导2020/1/112020/1/11