NCCN最新指南结直肠癌筛查

NCCN最新指南：结直肠癌筛查NCCN受ACCME委托，在JNatlComprCancNetw杂志上发表了由Provenzale博士等撰写的NCCN结直肠癌检查指南解读，主要讨论了CTC和粪便DNA检查现状、结肠镜检肠道准备程序以及结直肠癌阳性家族史患者如何进行检查。结直肠癌（CRC）是最常见的癌症，据估计2015年美国将有93090例患者新诊断为结肠癌，39610例患者新诊断为直肠癌，49700例患者死于结直肠癌。通过早期诊断和息肉切除等癌症预防措施可以降低CRC死亡率，所以CRC检查程序的主要目标是通过早期诊断和预防措施降低CRC的死亡率。目前局限期CRC相对5年生存率为90.5%，而局部进展期和转移者则分别为71.9%和12.5%，说明早期诊断对生存有很大的影响。NCCNCRC检查指南主要阐述各种检查模式，同时为普危和高危散发CRC患者制定检查计划。对遗传性综合征的处治则在NCCN遗传性/家族性CRC高危风险评估指南中进一步描述。CRC检查对死亡率的影响自1990-2007年，CRC死亡率呈下降趋势，到2011年已下降47%。CRC发生率和死亡率改善至少部分与癌症预防和早期诊断有关，研究显示大约63%的CRC死亡要归因于不进行检查。根据CDC数据，美国50-75岁成人检查率已从2000年的42%上升至2010年的59%。美国结直肠圆桌会议目标是2018年检查率达80%，2030年减少CRC新发和死亡病例280,000和200,000例。有研究显示自软乙状结肠镜和结肠镜应用后CRC死亡下降，自结肠镜应用后近端结肠癌死亡下降。随机对照试验（RCTs）也为软乙状结肠镜作为检查手段提供了强有力的证据，近期多个RCTs的meta分析显示，软乙状结肠镜检查能明显降低CRC发生率和死亡率，前瞻性研究也支持软乙状结肠镜检查明显降低CRC死亡率。NCCN指南委员会强调CRC检查程序的主要目标是通过预防和早期检查降低死亡率。一个重要议题是新的和正在发展中的检查手段（如虚拟结肠镜[CTC]、粪便DNA检查）如何在CRC检查程序中发挥作用。NCCN委员会强调CRC检查应包括采用标准化方法评估哪些人适合或希望进行检查、在确定的时间间隔进行检查、报告检查结果、对阳性结果进行随访。高质量研究可以为新的检查手段更好的融入CRC检查模式中提供更多的参考，例如怎样确定检查间隔；但NCCN委员会同时也指出患者的偏好和可利用资源的重要性，尽管结肠镜是检查的主要手段，但最终要由患者决定采用哪种方式进行检查。检查手段现代CRC检查手段可大致分为二类：结构性检查和粪便检查。结构性检查（如结肠镜、软乙状结肠镜、CTC）通过内镜和影像学检查可以检测到早期癌症和息肉。但内镜检查存在一些限制，包括相对侵袭性、需要饮食准备和肠道准备、检查需要耗费大量时间（典型的通常需要一整天）。内镜检查需要知情同意，内容通常包括麻醉、检查相关风险如穿孔和出血等。粪便检查（如潜血[FBOT]、粪便DNA检测）用于在粪便标本中检测CRC的征象。与结构性检查不同的是粪便检查不具有侵袭性，也无需肠道准备，但粪便检查发现息肉的概率很低，敏感性也较差，所以委员会推荐在粪便检查有阳性发现后要行结肠镜检查。2015指南主要讨论了结肠镜、CTC、粪便DNA、FBOT等检查。结肠镜结肠镜是最完整的检查手段，可以检查全部大肠、去除发现的息肉，其它检查有阳性发现后需要经结肠镜进一步确认，结肠镜还是评估其它检查手段有效性的金标准。RCTs显示结肠镜和息肉切除对CRC影响巨大，对CRC死亡率和发生率都有降低作用。最近Rabeneck报道了结肠镜与CRC死亡间的相关性，即结肠镜检查率每增加1%，死亡风险降低3%。结肠镜检查除了可以进行癌症预防，也可用于早期诊断。最近一项回顾性研究中包括结肠镜检查诊断和非结肠镜检查诊断的结肠癌患者分别为217和854例，非结肠镜检查诊断的患者患更强侵袭性的肿瘤、淋巴结转移以及远处转移的风险更高，且死亡率和复发率更高，总生存和无病间隔更短。NCCN委员会根据美国结直肠癌学会多个工作组推荐，对结肠镜检查的肠道准备也进行了规定，规定内容包括肠道清洁应分次进行，因其优于传统方法且只需在镜检前使用，第二次肠道清洁的时间是结肠镜检查前的4-6个小时，且应在镜检前2小时结束。委员会认为分次肠道清洁方案对在下午进行检查的患者特别适合。委员会还规定，普危患者在充分肠道准备后行完整结肠镜检查且检查结果阴性，则下一次的检查间隔为10年，如若肠道准备不充分则检查间隔应缩短。为了明确肠道准备是否充分，应先对直肠乙状结肠进行初步评估，如果准备不充分足以干扰发现5mm以上的息肉，那么应当重新安排检查时间。此外可考虑进一步肠道清洁以利于结肠镜检查进行。对于肠道准备不充分，即便结肠镜最终到达盲肠，仍认为镜检不完整，需在1年内重复检查，推荐肠道准备不充分的患者应进行更具侵袭性的肠道准备；在肠道准备不充分的时候仍发现了进展期新生物，则应不足1年的间隔内重复检查。虚拟结肠镜CTC对于CRC检查来说是一项非常有前景的技术，其优势是非侵袭性且无需麻醉，检查相关并发症也很低，研究显示与结肠镜检查相比更符合花费-效益。但阳性CTC结果仍需结肠镜检查确认，此外还有16%的患者可能存在结肠外的发现，这一点较难处理。关于CTC的潜在获益与风险仍需进一步研究。NCCN委员会还讨论了CRC检查程序中CTC如何应用。现有数据表明CTC可能对发现较大息肉比较敏感，一项小型前瞻性研究显示CTC检测肿瘤横向传播的敏感性不及结肠镜。同时委员会指出CTC是正在发展的一项技术，目前几乎没有研究明确其合适的检查间隔、适合CTC检查的息肉大小、CTC阳性而结肠镜阴性患者如何随访、结肠外损害如何进一步评估。鉴于上述不足，尽管CTC是一项很有前景的检查手段，目前也正用于临床实践，但NCCN委员会在指南中对CTC在CRC检查程序中的最佳应用无法进行推荐。现有数据似乎支持每5年重复一次CTC检查，当息肉大于5mm时应转入结肠镜检查。同时NCCN委员会在2015指南中还将关于CTC的注释也作了调整，反复强调上述信息。粪便潜血实验FOBTs单独使用时，推荐每年一次；与软乙状结肠镜检查联合时则每5年一次，FOBT在第三年时进行；联合结肠镜检时，普危患者无需每年一次FOBT；对于FOBT的阳性结果，应采用结肠镜进行随访。FOBT单独检查时每年一次这一点很重要，因为单次检测发现进展期腺瘤的敏感性非常低。愈创木脂FOBT是CRC检查中最常用的粪便检查方法，其最大的不足是会漏掉肿瘤，因为小肿瘤的出血量小、间断性或根本不出血；另一个不足就是假阳性率很高，因为食物中的非人类的亚铁血红素或来自上消化道的亚铁血红素对结果有干扰。为了弥补上述缺陷，愈创木脂FOBT应在规定的饮食基础上，连续三次粪便标本进行检测。RCTs证据显示愈创木脂FOBT能降低CRC死亡率，但是委员会推荐只应采用高敏感性的愈创木脂FOBT。美国预防医学工作组规定高敏感性的愈创木脂FOBT的敏感性应大于70%，检测癌症的特异性超过90%，但满足这些标准的新的愈创木脂FOBT都尚未经RCTs验证。粪便DNA检测粪便DNA检查是新的CRC检测工具，但5名委员会成员质疑其是否应作为检查手段进行推荐。该方法检测粪便脱落的细胞中是否存在结直肠癌发生过程中的DNA改变，早期检查方法敏感性较低，但粪便DNA检查一直在发展，特别是Cologuard采用定量分子分析KRAS突变、畸变NDRG4、BMP3甲基化、ACTB，同时联合免疫法检测血红蛋白，使粪便DNA检查有了巨大进步。最近一项研究纳入了9989名CRC普危风险参试者，接受粪便免疫化学检查（FIT）、Cologuard粪便DNA检查和结肠镜检查，结果发现对CRC、进展期癌前损害、高级别异常增生息肉、大于1cm无蒂锯齿状息肉来说，粪便DNA检查的敏感性超过了FIT，而FIT的特异性更好。2014年8月，FDA批准Cologuard作为首个粪便DNA检查用于CRC的初步检查，其它粪便DNA检查（如ColoSure检测vimentin的甲基化）虽然未被FDA批准，但目前在美国也可见到。5名NCCN委员会成员质疑是否应当推荐粪便DNA检查，主要是因为Cologuard被FDA批准作为初步检查手段。NCCN委员会指出，同CTC一样，现在不清楚如何将Cologuard用于CRC的检查程序中。恰当的检查间隔以及检查程序的参与率等方面的数据都非常有限，同时也不清楚粪便DNA检查是否与多次FIT检查效果相当。鉴于上述原因委员会在2015年的注释中指出，虽然粪便DNA已获得FDA批准，但无法推荐合适的检查间隔，因此也不推荐其作为初步检查手段。CRC阳性家族史患者的检查CRC阳性家族史患者患病风险增加，应当更早更频繁的接受检查，NCCN委员会对此类患者的推荐进行了微小的修订，因为既往的指南推荐侵袭性太强。推荐如下：1.1名一级亲属在60岁前诊断或2名1级亲属在任何年龄诊断CRC：每5年进行一次结肠镜检查，开始时间应是家族中最早诊断CRC患者的患病年龄减去10，或是最迟于40岁开始检查。如果结肠镜检查阳性，应根据检查结果进行结肠镜检查随访。2.1名1级亲属在60岁后诊断CRC，应当在50岁时开始进行结肠镜检查，每5-10年一次。如果结肠镜检查结果为阳性，应根据检查结果进行结肠镜检查随访。多次（≥2）阴性结肠镜检查结果则可逐步延长结肠镜检查间隔。3.1名2级亲属在50岁前诊断CRC，患者应当在50岁时开始进行结肠镜检查，每5-10年一次或是根据检查结果进行调整。4.1名1级亲属证实存在进展期腺瘤（如高级别异常增生、≥1cm、组织学为绒毛状或管状绒毛状），则患者应接受结肠镜检查，开始时间与其亲属发病年龄一致，或最迟不超过50岁，每5-10年一次或是根据检查结果进行调整。数据显示此类人群CRC风险增加有限，委员会强调需要明确证实进展期腺瘤家族史，如通过医疗记录获得相关文件。CRC检查委员会另行制定了指南，指导满足遗传性CRC综合征标准的患者进行检查（具体见NCCN.org）。进一步的风险评估和咨询见上述指南总结。总结NCCNCRC检查委员会对2015指南重新进行了修订，内容如下：强调检查的最终目标是通过预防和早期检查降低死亡率；增加了关于结肠镜肠道准备方面的推荐；对阳性家族史的患者的检查指南进行了修订。NCCN委员会将会继续监控CTC和粪便DNA检查的潜能，但并未对现行推荐进行修订，因为关于这些检查如何更好应用的证据尚不充足。CRC检查对死亡率的影响非常明显，随着检查手段的不断进步，CRC死亡率会持续下降，但仍需要高质量的研究进一步支持这一结论。